310對染色體多態性夫婦妊娠結局的結果研究

靳瑞華，葉四云， 陳大蔚， 章志國，周 平，曹云霞

染色體多態性是指廣泛存在于正常人群中的各種染色體結構和著色強度恒定但非病理性的微小變異。這些變異區不含有編碼基因，所以傳統觀點認為多態性無轉錄活性，不引起表型的異常變化，不具有臨床意義[1]。然而近年來，越來越多的學者們提出染色體多態性對生殖和妊娠有著不可忽視的影響[2-3]。現對310對染色體多態性夫婦進行隨訪，旨在探討染色體多態性對妊娠結局的影響，為生育及遺傳咨詢提供幫助。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2016～2017年于安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心因生育能力異常就診，并行細胞遺傳學檢驗的夫婦共1 519對，其中一方或雙方被診斷為染色體多態性，并隨訪到的患者夫婦共計310對，占20.41%。納入標準：① 夫妻雙方均進行染色體核型檢查；② 夫妻雙方至少有一方被診斷為染色體多態性；③ 患者夫婦有生育要求。排除標準：① 所有采用供卵、供精的患者；② 夫妻中有一方染色體異常的患者；③ 有其他明確病因影響妊娠結局的患者。

310對患者夫婦就診原因分析見表1。其中精液檢查異常合并有其他3個診斷之一者，分別計入。流產史中不包括生化妊娠，包括自然流產、胚停、稽留流產。

310對患者夫婦的染色體多態核型分布見表2。其中30對雙方均為多態性的患者夫婦2人核型分別計入例數。

1.2 方法收集至少有一方為染色體多態性的患者夫婦資料共310對，分為3組：僅女方核型多態性而男方正常的為女方多態組(90對)，僅男方核型多態性而女方正常的為男方多態組(190對)，夫妻雙方核型均呈多態性的為雙方多態組(30對)。跟蹤隨訪各組是否妊娠、妊娠期合并癥、分娩方式、產時并發癥、新生兒出生身長、體質量等，進行組間比較。

1.3 統計學處理采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，計數資料用(%)表示，采用單因素方差分析、兩獨立樣本χ2檢驗和多個獨立樣本的χ2檢驗，其中單因素方差分析檢驗統計量為F值，χ2檢驗統計量為χ2值，各檢驗均為雙側檢驗，并規定檢驗水準均為α=0.05。

表2 染色體多態性核型分布表

2 結果

2.1 224對染色體多態性夫婦的妊娠方式及妊娠率310對患者夫婦中，有94對自然妊娠，占30.32%；另有130對經過人工輔助生育而妊娠，占41.94%。總妊娠患者224對，占72.26%。見表3。

經樣本總體進行R×C 列聯表的Pearson-χ2檢驗對各組間妊娠方式比例比較，得到χ2=0.165，雙側P=0.921,按照α=0.05水準，各組間妊娠比例差異無統計學意義。

2.2 224對染色體多態性夫婦的妊娠期疾病224對已妊娠患者夫婦妊娠期并發癥和合并癥跟蹤隨訪結果見表4。其中先兆流產及先兆早產數據為經保胎治療后繼續妊娠的先兆流產和先兆早產，不包括發展為難免流產和早產的數據。

表3 3種不同多態組間妊娠方式及妊娠率情況 (n)

表4 3種不同多態組妊娠期并發癥和合并癥情況(n)

2.3 172對染色體多態性夫婦的妊娠結局172對已妊娠患者夫婦(224對患者夫婦中有52對患者夫婦尚在繼續妊娠，故沒有進行妊娠結局的統計)的妊娠結局見表5。其中早產22例(10例為雙胎妊娠)，足月產125例(4例為雙胎妊娠)。

表5 3種不同多態組間妊娠結局狀況

女方多態組流產率為12.24%，男方多態組流產率為11.76%，雙方多態組流產率為33.33%，對女方多態組流產率和男方多態組流產率比較，經Pearson-χ2檢驗結果得出χ2=0.007，雙側P=0.932,按照α=0.016 7水準，兩組間流產率差異無統計學意義；雙方多態組流產率與女方多態組相比，經Pearson-χ2檢驗結果得出χ2=4.323，雙側P=0.038,按照α=0.016 7水準，兩組間流產率差異無統計學意義；雙方多態組流產率與男方多態組相比，經Pearson-χ2檢驗結果得出χ2=6.203，雙側P=0.013,按照α=0.016 7水準，兩組間流產率差異有統計學意義。

女方多態組、男方多態組、雙方多態組3組間早產率分別為14.29%、12.75%、9.52%，經Pearson-χ2檢驗結果得出χ2=0.061，雙側P=0.970,按照α=0.05水準，3組早產率差異無統計學意義。

女方多態組、男方多態組、雙方多態組3組足月產率分別為73.47%、75.49%、57.14%，經Pearson-χ2檢驗結果得出χ2=0.007，雙側P=0.991,按照α=0.05水準，3組足月產率差異無統計學意義。

2.4 161例圍生兒存活情況隨訪女方多態組、男方多態組、雙方多態組3組間活產兒人數分別為48例、96例、17例，活產率分別為97.87%、98.96%、100%，女方多態組死產兒人數為2例(神經管畸形兒1例、雙胎妊娠中死產1例)，男方多態組死產兒人數為1例(早產兒1例)，雙方多態組無死產兒，女方及男方多態組的死產率分別為2.13%、1.04%，見表6。

經Pearson-χ2檢驗得出χ2=2.070，雙側P=0.355,按照α=0.05水準，3組的圍生兒活產率、死產率差異無統計學意義。

表6 3種不同多態組間圍生兒存活情況[n(%)]

2.5 158例新生兒體質狀況158例女方多態組、男方多態組、雙方多態組3組間活產新生兒身長、體質量情況見表7。

經單因素方差分析3組間活產新生兒的身長、體質量，雙側檢驗P值分別為P=0.627、P=0.478，按照α=0.05水準，3組間活產新生兒的身長、體質量差異均無統計學意義。

表7 3種不同多態組間新生兒身高、體質量情況

3 討論

染色體多態結構分布于含高度重復DNA序列而不含編碼基因的異染色質區，但異染色質在減數分裂及胚胎發育期有著不可或缺的作用，所以具有多態性的患者會出現不同程度的生育力障礙[2]。多態性的患者因不同病因經過相應治療可能出現不同的妊娠結局，而可能與多態性本身沒有明顯關系，所以具有多態性的患者需要進一步遺傳咨詢和隨訪。本研究中，男方多態組與女方多態組妊娠比例和流產率差異無統計學意義，與學者們[4]提出的男方染色體多態較女方易導致不孕[5]，而女方染色體多態更易導致流產的觀點不符，這可能與樣本量有關，仍需后續增加樣本量進行下一步研究。

本研究提示，妊娠期高血壓疾病與未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane,PPROM)在染色體多態性夫婦妊娠期疾病中的發病率最高，其中妊娠期高血壓癥的發病率與普通人群相仿[6]，值得注意的是，染色體多態性夫婦中未足月胎膜早破的發生率高達4.46%，明顯高于在普通人群中1%～2%的發生率[7]，PPROM可能與染色體多態(尤其是9號染色體臂間倒位)影響胎膜發育[8]有關。同時，由于染色體多態性夫婦在細胞遺傳學檢查及隨訪前可能因生育力異常而進行輔助生育技術治療[9]，本研究中有近2/3(130/224)的夫婦通過輔助生育技術妊娠，繼而導致雙胎的發生率較高(6.25%)，增加了發生妊娠期疾病的風險。故婦產科醫師在接診夫妻中一方或雙方染色體多態性的孕婦時應對早產、胎膜早破、妊娠期高血壓等并發癥予以特別關注。

染色體多態對于妊娠的影響機制與異染色質影響鄰近常染色質而產生斑點位置效應[10]，9pter-q12片段上的松弛素基因[11]、核仁組織區的rRNA相關基因[3]以及常規G顯帶無法分辨的Y染色體微缺失[12]有關。另外，本研究中夫妻雙方均為染色體多態性的患者比其中一方的患者夫婦顯示出更高的流產率和更低的足月產率，說明染色體多態性對于妊娠的影響可能在對胚胎早期發育影響方面存在一定程度的累加效應和(或)劑量效應。

本研究中，染色體多態性患者通過輔助生育方式提高妊娠率，但是該方式并不能降低此類患者流產率和早產率，而本研究中有流產史患者的再妊娠流產率降低，可能與妊娠早期經過藥物治療有關；且由于異染色質區通常無法采用常用分子遺傳學方法檢測[1]，所以染色體多態性患者無法通過胚胎植入前遺傳學診斷/篩查(preimplantation genetic diagnosis/screening，PGD/PGS)技術做胚胎篩選和遺傳阻斷[13-14]。對此類患者遺傳咨詢和診療時應特別注意，不能無指征使用輔助生育技術，甚至PGD/PGS技術，因其并不能改善患者妊娠結局和后代遺傳學狀況。另有研究[15]表明，9qh+、inv(9)、Ds+/Gs+、Yqh+在復發性流產中發生率較高，分析不同類型染色體多態性對于流產、不孕不育、死胎、早產等的影響可以更加合理、客觀地進行遺傳咨詢，是醫師和患者共同關注的問題，但本研究由于樣本量和樣本結構問題不能證實，仍須后續對更多患者跟蹤隨訪以進一步明確。

綜上所述，染色體多態性(尤其是夫妻雙方多態性)可能與患者妊娠并發癥以及不良妊娠結局等有關，可以為生育以及遺傳咨詢提供一定的幫助。