快速脫敏療法在卡鉑過敏患者中的應用研究

王 蘭,嚴麗梅

0 引言

卡鉑是婦科惡性腫瘤治療中最重要的化療藥物之一，廣泛應用于卵巢癌、宮頸癌及子宮內膜癌等婦科惡性腫瘤的初始治療及復發治療中。患者在接受多個療程含卡鉑化療方案治療后，發生超敏反應的幾率很高[1]，嚴重時甚至可能導致患者死亡[2]。Markman等[1]發現,接受多于7個療程卡鉑治療的患者中，27%出現卡鉑過敏反應，其中一半以上是中、重度反應；而復發患者或累計多于8 個療程的患者，發生過敏反應的風險甚至可達 44%。對于這種卡鉑引起的超敏反應，脫敏藥物預處理以及減慢輸液速度通常都沒有明顯的效果。研究顯示，再次接觸導致過敏的化療藥物會誘發嚴重的甚至致命的過敏反應，患者會因此被迫停止應用含卡鉑(甚至含有鉑類)的化療方案[3]。鉑類化療藥物的停用會影響患者的治療效果，因為替代藥物的療效通常不如含鉑類的方案。因此，很多學者致力于研究化療藥物過敏反應的預防[4]以及脫敏治療[5-7]。Mariana等[5]報道了化療藥物12步快速脫敏療法，將其用于有卡鉑、奧沙利鉑、阿霉素等藥物過敏史的患者，證實這種脫敏療法可以使對上述化療藥物過敏的患者在4～8 h內快速脫敏，并完成預定的治療計劃。我們依據上述報道，在2016年7月至2017年12月對有卡鉑過敏史的患者進行脫敏治療。現將接受卡鉑脫敏療法的16例患者資料進行回顧性分析，以期為卡鉑脫敏治療的應用提供臨床經驗。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集2016年7月至2017年12月在我院婦科腫瘤病房接受卡鉑脫敏治療的所有患者。入選標準：①在既往的治療中有急性卡鉑過敏史(輸入卡鉑48 h內出現過敏反應)；②當前抗腫瘤治療首選含卡鉑的化療方案。排除標準：①卡鉑延遲過敏反應的患者(過敏反應出現在卡鉑輸注48 h之后)；②血清病、Stevens Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥患者。

1.2 初始卡鉑過敏反應分類 卡鉑過敏反應的癥狀和體征包括皮膚(潮紅、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和黃斑丘疹)、心血管(胸痛、心動過速、瀕死感、暈厥前、暈厥、高血壓和低血壓)、呼吸(打噴嚏、鼻塞、呼吸困難、咳嗽、氣喘和血氧飽和度降低)、喉痙攣、氣喘、腸道(惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和腹脹)和神經/肌肉(定向障礙、幻覺、視力障礙、耳鳴/重擊、異味、背痛和麻木/無力)等反應。卡鉑過敏反應根據患者的過敏癥狀分為重度和輕度。重度反應包括胸痛、血壓改變、呼吸困難、血氧飽和度降低或喉嚨發緊，患者需至少有上述1項反應；輕度反應定義為除重度癥狀外的其他反應[5]。

1.3 卡鉑皮膚試敏 患者均在第1次脫敏治療前進行了卡鉑皮內注射試敏。在每個患者預處理之前，應用0.03 ml卡鉑(1 mg/ml)皮試。同時應用0.9%氯化鈉溶液作為陰性對照[5]。皮試注射后20 min觀察皮試結果。陽性定義為注射部位周圍紅斑至少比陰性對照大3 mm以上。皮試至少在初次過敏發生后2周進行，以盡量減少假陰性結果。

2 脫敏治療方案

2.1 治療方案 治療方案開始前20 min給予苯海拉明 25 mg口服或靜脈注射、法莫替丁20 mg靜脈注射。如化療方案中有紫杉醇，則治療前一晚和治療當天早上口服地塞米松2 mg。按照表1所示配制3種濃度溶液,在表2的12個連續步驟中，逐漸增加輸注速率以完成卡鉑輸注。溶液1濃度是最終目標濃度的100倍稀釋(步驟1～4)，溶液2是最終目標濃度的10倍稀釋(步驟5～8)，溶液3的濃度是通過從總目標劑量(步驟9～12)中減去步驟1～8中給予的累積劑量來計算的。第1步～第11步各15 min，第12步延長以完成目標劑量。總脫敏時間為5.8 h。所有脫敏治療在我院婦科腫瘤病房進行。治療期間有醫生一對一觀察過敏反應。根據不同的腫瘤治療方案，化療治療間隔通常為3～4周。

表1 3種濃度卡鉑溶液配置(以卡鉑600 mg為例)

表2 12步脫敏療法中卡鉑輸注劑量和時間

2.2 過敏反應處理 脫敏過程中如出現輕度過敏反應，則立即停止輸注，并給予地塞米松10 mg治療。如過敏反應消失，則從暫停步驟開始繼續治療。如出現重度反應，過敏反應不緩解，立即停止輸注，并給予吸氧、法莫替丁(靜脈注射20 mg)和地塞米松或強的松治療。必要時使用腎上腺素，待癥狀緩解后繼續原治療。如過敏反應不緩解或重新出現過敏反應則放棄脫敏治療。

3 結果

3.1 患者特征 在18個月里，16例對化療過敏的患者接受了脫敏治療。患者年齡為42～68歲(中位年齡55歲)。其中包括9例卵巢癌、4例子宮內膜癌、3例宮頸癌患者。所有患者都是在接受復發性癌癥治療。11例患者在此次復發治療過程中出現初次過敏反應，5例患者在既往治療過程中發生過敏反應。16例患者中12例為卡鉑聯合紫杉醇方案，4例為阿霉素類聯合卡鉑方案。

3.2 卡鉑初次過敏反應的特征 16例接受卡鉑治療過敏的患者中，初次過敏均發生在其復發治療中，即藥物輸注過程中，為第7～第18次接觸該藥物。13例發生在卡鉑輸注15 min內。10例出現輕度過敏，包括潮紅、皮疹、腹痛或惡心嘔吐等癥狀。6例出現重度過敏，其中3例患者出現血壓升高，1例患者血壓降低，1例患者出現過敏性休克，1例患者胸痛。

3.3 皮膚試驗結果 16例患者接受卡鉑皮膚試驗，9例患者陽性，7例患者陰性。陽性患者中7例是發生在本次出現過敏反應的患者中，即初始過敏發生后3～4周；另2例陽性患者距上次過敏分別為6個月及10個月。

3.4 脫敏治療 16例患者均為靜脈注射卡鉑。其中14例完成了預定療程。另2例患者在首次過敏治療過程中出現重度反應，1例出現在溶液1輸注時，1例發生在溶液3輸注時。經處理后癥狀緩解，但再次用藥后仍出現血壓改變，因此放棄脫敏治療。14例完成預定治療的患者中，5例未出現過敏反應，5例出現輕度反應，4例出現嚴重反應。其中，2例皮試陽性患者未出現過敏反應，而4例皮試陰性患者出現過敏反應，此4例患者中，2例初次過敏發生在5周內，而另2例分別為7個月和9個月。

完成治療的14例患者共進行了72個療程的脫敏治療，中位療程數為6個療程(4～9個療程)。在72個療程脫敏治療中，共出現22次過敏反應，16次輕度反應，6次重度反應。1例患者在4個療程脫敏治療均出現過敏反應，第1次為重度，后3次為輕度。45.5%(10次)的反應發生在溶液1輸注過程中，9%(2次)發生在溶液2輸注中，45.5%(10次)發生在溶液3輸注中。對于接受多次脫敏治療的患者，大多數過敏反應(81.8%)發生在前2次脫敏治療期間(圖1)。過敏反應的頻率和嚴重程度隨后續療程而降低。

圖1 脫敏治療過程中卡鉑過敏反應發生的例數與程度

4 討論

本研究回顧性分析了應用快速脫敏治療的16例卡鉑過敏患者的治療方法及結果。16例患者中，14例完成了復發治療，共進行72個療程化療，沒有患者出現危及生命的情況，證明該卡鉑脫敏治療方法安全、有效。目前研究認為，卡鉑過敏反應發生的過程中出現皮膚、心血管、呼吸和胃腸道癥狀，可能為IgE介導的Ⅰ型超敏反應[8-9]。還有研究認為，Ⅲ型超敏反應相關抗體也參與其中[10]。盡管卡鉑導致的過敏反應機制有待深入研究，本研究發現，快速脫敏治療可以對IgE介導和非IgE介導的卡鉑超敏反應進行有效的快速脫敏。此外，本研究在化療前應用苯海拉明預防過敏反應。有研究顯示，苯海拉明可能降低無鉑間期婦女發生過敏反應的風險[4]。

既往的脫敏研究中，研究者認為，當患者卡鉑皮試陰性時，其對卡鉑過敏的可能性小，進行正常程序治療，而不進行脫敏治療[5]。但是對于卡鉑皮試的準確性，目前各種報道結論不一致。普遍認為，卡鉑皮試陰性的患者，接受卡鉑治療相對安全，出現嚴重過敏反應的可能性較小[11-12]。也有研究認為，卡鉑皮試對卡鉑過敏預測的敏感度僅為 64%，特異度、陰性預測值和陽性預測值分別為 100%、91%和 100%。因此，并不絕對可靠[13]。因此，本研究對所有卡鉑皮試陰性和陽性的患者均給予脫敏治療。有研究發現，非近期(多于9個月)發生過卡鉑過敏的患者，皮試結果陰性可能大。而且，即使皮試陰性，也可能發生中重度過敏反應[14]。因此，非近期發生過卡鉑過敏的患者，盡管皮試陰性，依然是卡鉑過敏的高危人群，在接受卡鉑化療時，發生嚴重過敏反應的可能性較大。本研究中，7例皮試陰性的患者中，4例出現過敏反應。因此，卡鉑皮試預測卡鉑過敏高危人群的敏感性及其在卡鉑過敏脫敏中的應用價值還需進一步研究。卡鉑皮試的結果與其實施的時機可能密切相關。

既往研究認為，在致敏患者體內再引入藥物抗原可導致致命的過敏反應。因此，快速藥物脫敏治療的安全性是首要關注的問題。為了保證患者用藥安全，我們所有的治療均在病房進行，并且有醫生在治療期間一對一監護。我們的經驗表明，在有專業醫護人員的看護下，在腫瘤病房內進行脫敏治療是安全的。盡管在脫敏治療的過程中出現了重度反應，但是未出現危及生命的過敏反應，證明快速脫敏療法有效，同時，因為經過培訓的醫生可以第一時間識別卡鉑過敏的發生，所以，可及時使患者脫離過敏原，并給予抗過敏處理。本研究結果與普遍認為的脫敏最初步驟對患者風險最大以及絕大多數反應發生在第3種溶液輸注過程中的觀點有一定的差別[14]。本研究中，45.5%的過敏反應出現在溶液1輸注時，45.5%的過敏反應出現在最后一步。其原因有可能是樣本量小，產生偏倚，或患者人群不同，對藥物和治療的反應不同。

本研究中，有2例患者未完成治療，在第1次脫敏治療中便放棄了治療。治療失敗是多方面因素導致的。首先，患者不愿意繼續嘗試。其次，我們無法確定如果再次處理過敏反應后是否會發生嚴重的過敏反應。另外，患者的第1次脫敏治療都是在普通腫瘤病房進行，而非在特殊病房(如ICU)進行可能導致醫護人員和患者的信心不足。通過本研究，我們發現在多次脫敏過程中，大多數反應出現在前2次脫敏治療中。而且，過敏反應的程度和頻率在后續療程中均降低。因此，在卡鉑快速脫敏治療中，患者發生的過敏反應頻率和程度應呈減輕的趨勢。盡管有研究認為，鉑脫敏治療可以在門診進行[15]。但這可能與各地醫療資源配置不同相關，建議根據實際情況選擇治療場所。

總之，本研究證實，卡鉑快速脫敏方案是安全有效的。脫敏治療成功實施的關鍵在于施行的醫護人員具備相關的專業知識，能合理有效地進行脫敏治療，并且及時準確地處理此過程中發生的反應。這是幫助患者繼續使用首選治療劑治療的重要手段。