益氣活血化瘀湯聯合曲安奈德及532nm氬激光治療BRVO繼發黃斑水腫

楊麗霞，林拴寶，魏 表

0引言

視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)為僅次于糖尿病視網膜病變的視網膜血管性疾病[1]，表現為阻塞靜脈擴張迂回，回流受阻，伴血管內壓力增高，血管通透性提升，引流區視網膜出血、滲出、水腫，隨病程進展，累及黃斑，導致黃斑水腫(macular edema,ME)，引起中心視力降低[2]。目前多采用激光光凝配合玻璃體腔內注射類固醇激素類藥物治療BRVO繼發ME，通過激光封閉毛細血管，減少滲出，配合光凝破壞光感受器，降低氧耗，改善黃斑缺氧。但光凝自身對視網膜外層結構存在一定程度的損傷，可能造成對比敏感度降低[3]。類固醇激素則以曲安奈德應用居多，經玻璃體腔注射后可阻斷花生四烯酸合成，下調血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達，降低血管通透性，減輕黃斑水腫程度[4]。但激光光凝對頑固性ME視力改善效果有限，且玻璃體腔注射藥物周期長，停藥后復發率高[5]。中醫學將BRVO繼發ME歸于“暴盲”“視直如曲”等范疇，認為該病由情志不暢、肝失宣泄、氣血瘀滯、血氣不暢、痹阻脈絡，上犯目竅引起，遂致眼底脈絡瘀阻，治療方面需重視活血化瘀、益氣通絡[6]。近期有實驗研究表明，益氣活血類中藥對小鼠視網膜微循環存在改善作用[7]。但對其與傳統療法聯合治療BRVO繼發ME的療效尚未見報道。因此，本研究對BRVO繼發ME患者采用中醫益氣活血化瘀湯輔助玻璃體腔注射曲安奈德及532nm氬激光治療，并與常規玻璃體腔注射曲安奈德及532nm氬激光治療進行對照，旨在探究中西醫聯合治療BRVO繼發ME的療效，以期為BRVO繼發ME治療方式的選擇提供指導。

1對象和方法

1.1對象選取2014-01/2016-08我院收治的BRVO繼發ME患者80例80眼。納入標準：年齡>18歲；初診；病程≤6mo；滿足《實用眼科學》中BRVO繼發ME診斷標準[8]，經光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)確診；黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness,CMT)≥250μm；滿足《中醫眼科學》中氣虛血瘀證型標準[9]，以視物昏矇為主癥，以乏力神疲、食少納呆、噯氣胸悶、少氣懶言、頭暈目眩為次癥，舌質暗，見瘀斑、齒痕，脈細澀或脈弦；均為既往未接受激光光凝術治療；自愿簽署研究同意書；經醫院倫理委員會審批通過。排除標準：黃斑前膜、黃斑裂孔者；病理性近視、年齡相關性黃斑變性或糖尿病視網膜病變者；既往有玻璃體腔注藥史、眼內手術史、黃斑區格柵樣光凝術者；白內障、屈光介質混濁者；角膜病變者；既往有青光眼或高眼壓史者；嚴重心肝腎肺功能不全者；無法完成隨診者；嚴重全身性并發癥者；過敏體質者；孕期或哺乳期女性。按治療方式不同分為對照組與觀察組每組40例40眼。對照組中男26例，女14例；年齡32～76(平均58.4±6.7)歲；左眼17例，右眼23例；病程1～6(平均3.4±0.5)mo；視物變形40眼，出血滲出20眼。觀察組中男25例，女15例；年齡31～75(平均58.9±6.4)歲；左眼16例，右眼24例；病程1～6(平均3.6±0.4)mo；視物變形40眼，出血滲出22眼。兩組患者性別、年齡、眼別、病程、視物變形及出血滲出等對比差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法兩組均采用玻璃體腔注射曲安奈德聯合532nm氬激光光凝治療，均由同一經驗豐富醫師進行，術前完善眼壓、視力、裂隙燈、FFA、OCT檢查。玻璃體腔注藥前3d左氧氟沙星點眼，4次/d，平臥，患眼鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，術區皮膚消毒，5%聚維酮碘消毒結膜囊，無菌鋪巾，開瞼器開眼瞼，生理鹽水沖洗結膜囊，29號針頭自顳側上方距角膜緣4mm睫狀體進針，緩慢注入曲安奈德注射液2mg，退針頭，濕棉簽壓迫針眼3～5min，指測法確定眼壓正常后包扎術眼，眼壓異常者行前房穿刺至眼壓正常，保持頭正位2h，術后左氧氟沙星點眼，4次/d，連續1wk。曲安奈德注藥1wk后行532nm氬激光光凝(WLTIMA 2000型氬離子激光治療儀)，532nm固體倍頻激光，黃斑區：激光最內圈距黃斑中心凹>500μm，產生Ⅰ～Ⅱ級光斑功率，光斑直徑100μm，曝光時間0.1～0.2s；靜脈阻塞區：Ⅲ級激光斑，光斑直徑200μm，時間0.3s，光斑間隔1.0～1.5光斑直徑；距黃斑中心凹500μm外采用標準C形黃斑區格柵樣光凝，光斑直徑50～100μm，曝光時間0.1s，避開乳頭黃斑束，出血、水腫嚴重者出血吸收后補充光凝，所有患者均行黃斑區格柵樣光凝，缺血型完成黃斑區光凝后分次行無灌注區全視網膜光凝，每位患者激光光凝1～3次，1次/mo。觀察組在對照組基礎上加用益氣活血化瘀湯治療，激光光凝后開始服用，組方：黃芪、黃精各30g，車前子、桃仁、紅花、黨參、白術各15g，當歸、澤瀉、茯苓、川芎、赤芍、牛膝各12g，枳殼、生姜皮、甘草各9g，水煎，1劑/d，取汁，分早晚2次溫服，連服3mo。

觀察指標:治療前、治療1wk,1、3mo，采用國際標準對數視力表(LogMAR)測定BCVA。采用非接觸式眼壓計測定患者眼壓，每眼均測定3次或以上，選擇眼壓波動范圍≤3mmHg 3個眼壓值取均值。采用OCT掃描儀測定患者CMT，以黃斑中心凹為中心進行水平或垂直掃描，放射狀6線掃描，深度5mm，長度6mm，根據病變范圍調整，分辨率10μm，獲取清晰OCT圖像，測定CMT(視網膜內表面至色素上皮垂直距離)[10]。

療效評價[11]：視力改善情況：痊愈：BCVA≤0.0；顯效：BCVA較治療前增加≥4行；有效：BCVA較治療前增加2～<4行；無效：未達上述標準。ME改善根據黃斑水腫厚度評定：痊愈：黃斑厚度恢復正常；顯效：黃斑區水腫厚度較治療前減少50%；有效：黃斑水腫厚度較治療前減少25%～<50%；無效：未達上述標準。總有效=(痊愈+顯效+有效)。癥狀改善評定：治療前、治療3mo均觀察兩組患者視物變形、出血及滲出等癥狀改善情況，視物變形參照Amsler表[12]，患者置于方格表視平行30cm，遮健側眼，患眼凝視中心白點，鉛筆描出小方格形態，包括輕微(描出彎曲變形范圍<1/3×10cm2)、明顯(描出彎曲變形范圍為1/3×10cm2～<2/3×10cm2)及嚴重視物變形(描出彎曲變形范圍為≥2/3×10cm2)；眼底出血及滲出包括完全吸收(眼底出血及滲出完全吸收)、大部分吸收(眼底出血及滲出面積較治療前吸收≥50%)、部分吸收(眼底出血及滲出面積較治療前吸收25%～<50%)或不吸收/增多(眼底出血及滲出較治療前減少未達25%或有增多)。統計兩組治療3mo內并發癥發生率及復發率，記錄眼壓升高發生情況(較對側眼上升5mmHg視為眼壓上升)。

表1 兩組患者治療前后BCVA比較

表2 兩組患者治療前后眼壓比較

表3 兩組患者治療前后CMT比較

表4 兩組患者視力及ME改善效果比較 眼(%)

2結果

2.1兩組患者治療前后BCVA比較兩組患者治療前后BCVA比較，差異有統計學意義(F組間=18.018，P組間<0.001；F時間=27.456，P時間<0.001；F交互=20.291，P交互<0.001)，各組內治療1wk，1、3mo與治療前兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)，觀察組治療后不同時間BCVA均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療前后眼壓比較兩組患者治療前后眼壓比較，差異無統計學意義(F組間=0.206，P組間=0.826；F時間=1.203，P時間=0.176；F交互=0.583，P交互=0.561)，見表2。

2.3兩組患者治療前后CMT比較兩組患者治療前后CMT比較，差異有統計學意義(F組間=18.902，P組間<0.001；F時間=15.248，P時間<0.001；F交互=24.011，P交互<0.001)。治療后不同時間，兩組患者CMT均較治療前減少，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前，兩組CMT對比差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療不同時間CMT低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組患者視力及ME改善效果比較觀察組視力、ME改善情況優于對照組，差異有統計學意義(視力：U=2.230，P=0.026；ME：U=2.051，P=0.040)，見表4。

2.5兩組患者癥狀改善情況比較觀察組視物變形、出血滲出改善情況優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

2.6兩組患者并發癥發生情況比較兩組患者治療期間均未發生眼內炎、白內障、視網膜脫落等并發癥，觀察組治療1mo內3眼出現一過性眼壓上升(2眼眼壓升高10mmHg，1眼眼壓升高15mmHg)，2眼經β-受體阻滯劑降眼壓治療后3d內眼壓恢復治療，1眼未經特殊處理2d后恢復至正常范圍；對照組5眼出現一過性眼壓上升(3眼眼壓上升15mmHg，2眼升高10mmHg)，4眼發生于治療1mo內，1眼發生于治療2mo內，4眼經β-受體阻滯劑降眼壓治療后4d內恢復至正常范圍，1眼未用藥3d內恢復正常，兩組并發癥發生情況比較差異無統計學意義(P=0.709)。

表5 兩組患者癥狀改善情況比較 眼(%)

2.7兩組患者復發情況比較治療后3mo觀察組無復發，對照組復發3眼，均在治療后2～3mo復發，復發病例均予激光光凝治療后改善。

3討論

BRVO繼發ME是造成患者視力預后差的重要原因[13]。BRVO視網膜血液回流受阻引起毛細血管小靜脈壓力上升、組織缺血，均可促進VEGF釋放，破壞血-視網膜屏障，導致血管通透性提升，引起ME。且ME進展可引起黃斑變形、裂孔或黃斑部視網膜前膜，造成不可逆視功能受損[14]。目前對BRVO繼發ME尚缺乏特異性療法，既往多應用黃斑激光光凝，但單純激光光凝損傷正常視網膜細胞，影響視網膜周圍血循環，對視力改善作用有限[15]。為優化療效多主張與糖皮質激素玻璃體腔內注射聯合應用[16]。曲安奈德為長效脂溶性糖皮質激素，通過抑制磷脂酶A2、前列腺環素、花生四烯酸等生成，降低VEGF表達，從而降低血管通透性，抑制細胞外液外滲，同時可抑制巨噬細胞修復及吞噬功能，減輕視網膜炎性損傷[17]。有學者表示，曲安奈德玻璃體腔注射對BRVO繼發ME有改善作用，但存在時限性，需多次重復注射避免ME復發[18]。而理論上重復或多次注射均可能增加藥物毒性，增加并發癥發生風險。Kurt等[19]發現，曲安奈德局部用藥后BRVO高眼壓、結晶物沉積、白內障等發生率較高。目前如何在確保療效的前提下，減少并發癥，抑制ME復發已成為眼科研究者關注的重點課題。

中醫藥治療眼疾有悠久的歷史，遵循辯證論治原則，且藥性溫和，安全性高。白石[20]提出，益氣活血中藥可降低毛細血管通透性，減少滲出，減輕視網膜水腫。《靈樞》云：“五臟六腑之氣，皆上注于目，為之精。”中醫眼科有“氣脫者目不明”“目得血而視”等理論，中醫解剖觀點認為，眼底血管豐富，屬多血、多氣器官，氣溫煦、血濡養共同維持視功能正常[21]。氣血失調，阻滯脈絡，發為眼病。且津血同源，水可病血，血亦可病水，淤血化水，發為水腫。血溢出經脈之外為瘀血，脈管血行受阻血瘀，纏綿難愈，日久血傷經絡，故眼底水腫需以血、氣論治，重視氣血辯證，調氣養血，行氣、活血與祛瘀并重。益氣活血化瘀湯系我院在益氣活血方基礎上自制的益氣活血化瘀湯劑，本方圍繞行氣、活血、散瘀展開，方中重用黃芪、黃精，重視補氣固表、益腎養陰；以車前子、桃仁、紅花、黨參、白術為臣藥，車前子明目祛痰、清熱滲濕；桃仁活血散瘀；紅花活血通絡、散瘀止痛；黨參補中益氣；白術補脾健胃、燥濕利水。佐以當歸、澤瀉、茯苓、川芎、赤芍、牛膝，其中當歸補血活血、調經通絡；澤瀉、茯苓利水滲濕；川芎行氣開郁、祛風燥濕、活血止痛；赤芍清熱散瘀；牛膝活血通經、補肝腎、強筋骨；輔以枳殼、生姜皮、甘草，其中枳殼理氣寬中，生姜皮行水消腫，甘草調和諸藥，共奏行氣利水、活血散瘀之效。且藥理證實桃仁、紅花可擴血管，抗凝血[22]；當歸藥液存在抗血栓、抗貧血、擴血管及抑制血小板聚集功效[23]；黃芪、黨參、川芎等可保護血管內皮功能，改善組織缺氧[24]。

本研究中，對照組采用曲安奈德聯合激光光凝術治療，患者術后3mo視力有所改善，CMT減少，與宋爽等[25]結論一致，表明曲安奈德聯合激光光凝術可改善BRVO繼發ME黃斑水腫程度，促進視力恢復，但整體療效不及加用中藥益氣活血化瘀湯的觀察組。且觀察組眼底出血/滲出吸收、視物變形等癥狀改善情況均優于對照組，是本研究的創新性，表明中西醫聯合治療行之有效，可促進ME消退，改善視力，考慮采用益氣活血化瘀中藥可強化機體耐缺氧能力，改善視網膜微循環，加快血流速度，促進微血管周圍出血、滲出吸收；且與曲安奈德聯用可進一步降低毛細血管通透性，減輕黃斑水腫。此外，進行眼壓監測及并發癥觀察發現，兩組患者治療不同時間眼壓均無明顯改變，觀察組一過性眼壓上升發生率略低于對照組，但無統計學意義，與湯蘭蘭等[26]提出的曲安奈德增加高眼壓發生風險存在差別，可能與樣本數量少、隨診時間短有關，但同樣證實加用益氣活血化瘀湯對眼壓無負面影響，安全可行，彰顯了傳統中醫藥在眼底疾病治療中的特色及優勢。另外，進行短期復發監測發現，觀察組治療3mo無復發病例，對照組復發3眼，考慮與隨訪時間較短有關，后續需進一步延長隨訪時間，補充不同療法對疾病復發的影響。

綜上，益氣活血化瘀湯聯合曲安奈德及532nm氬激光治療BRVO繼發ME整體療效肯定，可改善患者視力，減輕黃斑水腫程度，加速眼底出血滲出吸收，但本組樣本量少，觀察時間短，存在一定的局限性，對中西藥治療可能存在的協同或互補作用尚待擴充病例及延長隨訪時間證實。