新生血管性青光眼治療的研究進展

何之城，姜 波，王 勇，史春生

0引言

青光眼是全球不可逆性致盲的主要原因。據估計到2040年，全球青光眼患病人數將增加到1.118億，對生活在不同地域的不同人種的影響也會存在差異[1]。新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是最為復雜的一種青光眼類型[2]。NVG對于患者來說是一種災難性眼病，因為它不僅會損害患者視功能，還會為患者帶來無法忍受的疼痛。NVG的發生發展與諸多因素相關，常見的病因包括糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)及視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)等[3-4]。由于NVG的發病機制存在爭議，導致目前無特效治療手段，這是眼科工作者亟待解決的問題。NVG的發病與新生血管及纖維血管膜有很大的關系，兩者致使周邊虹膜發生前黏連，引發房水無法順利排出，導致眼壓持續性升高[5]。NVG的病因比較復雜，其常繼發于DR、CRVO、眼內血管炎癥及腫瘤。這些疾病導致球內缺血缺氧，誘發血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)含量增加，引發視網膜、虹膜及前房角的新生血管出現，最后導致眼壓急劇性增高[6-7]。一般將NVG分為3期，分別為青光眼前期、青光眼房角開放期及青光眼房角關閉期，根據不同分期，其治療方法也存在明顯差別[5，8]。本文回顧了近年來一些NVG的研究成果，對其治療進展進行闡述。

1新生血管性青光眼前期的治療

在NVG的前期，瞳孔緣可見極少新生血管，房角出現了新生血管，但尚未出現新生血管膜，眼壓一般正常[9]。對于這個時期的NVG，一般需要對原發病進行治療，如控制患者血糖，預防出現DR，監測血脂血壓，防止出現CRVO，控制眼內血管炎癥與及早對眼內腫瘤進行干預治療[10]。全視網膜激光光凝術(panretinal photocoagulation，PRP)在治療NVG中有著十分重要的作用，其原理主要是激光燒灼封閉視網膜中缺血無灌注區，減少眼內VEGF的形成，降低眼內出血新生血管的可能性[11-12]。

Sasamoto等[13]的研究認為，NVG的眼壓與房水中VEGF的含量存在正相關性，房水中VEGF的含量增加，眼壓便會增高，房水中VEGF的含量下降，眼壓也會下降。Kwon等[14]的研究得出，抗VEGF可以減少新生血管的生成，并降低眼壓，但遠期效果需要合并視網膜激光光凝術及手術治療。光動力療法(photodynamic therapy，PDT)是最早批準用于治療脈絡膜新生血管性疾病(choroidal neovascularization，CNV)的方法，在臨床中已使用了很長一段時間，在近視性CNV及濕性黃斑變性中效果顯著[15]。Parodi等[16]做了一個前瞻性研究，對4例患有新生血管性疾病的患者進行PDT治療，1wk后患者角膜新生血管發生完全閉塞，虹膜新生血管發生部分閉塞。1wk后眼壓明顯下降，并逐漸趨于穩定。最后得出結論認為，光動力療法可以安全使用，并且可以有效地對新生血管性青光眼早期階段的虹膜新生血管進行閉塞，從而降低眼壓。經瞳孔溫熱療法(transpupillary thermotherapy,TTT)被很早使用在眼科疾病的治療中，已被建議作為小脈絡膜黑色素瘤的主要治療方法。這種技術通過瞳孔傳送的810nm近紅外輻射，最后在目標組織上引起熱療。研究認為，經瞳孔溫熱療法可以有效降低眼內腫瘤術后出現NVG[17-18]。

2新生血管性青光眼房角開放期的治療

在NVG的房角開放期，新生血管不僅出現在瞳孔緣，虹膜表面及房角也可見新生血管，并伴新生血管膜出現，出現前粘連，眼壓升高[9]?；颊咴贜VG房角開放期時的眼壓大部分可以使用藥物控制，包括β-受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、α腎上腺素能藥物及高滲劑等[19]。雖然藥物治療有效，但對患者長期生活會造成不利影響，故許多患者最后可能會選擇手術治療。此期NVG的手術治療有許多手段，主要包括濾過性手術和引流物植入術，由于術中容易出血，手術難度大，目前多結合抗代謝藥物、抗VEGF及引流器植入物等。

李文娟等[20]采用小梁切除術聯合抗代謝藥物對NVG進行治療，術中使用絲裂霉素和干擾素，得出結論認為小梁切除術無論是結合絲裂霉素還是干擾素治療NVG，都安全有效，可以很好地控制患者眼壓，減少新生血管生成。劉穎等[21]的研究是采用聯合方式治療NVG，首先對NVG患者注射康柏西普，待5～7d后患者眼內新生血管基本消退后，給予行復合式小梁切除術，術中使用絲裂霉素，術后給予PRP治療，提高了治療成功率。Min等[22]采用前瞻性非隨機研究，對43例NVG患者進行球內注射0.5mg雷珠單抗，術后3～14d給予植入Ahmed青光眼引流閥，統計手術成功率、眼壓、最佳矯正視力等，最后認為Ahmed青光眼引流閥對治療NVG安全有效，但術前單次球內注射0.5mg雷珠單抗對Ahmed青光眼閥植入治療NVG的中遠期療效無明顯影響。祝瑩等[23]通過對術中采用EX-PRESS青光眼引流器植入術和小梁切除術的NVG患者進行比較，觀察兩組的療效和并發癥發生情況，最后認為EX-PRESS青光眼引流閥在治療NVG中具有明顯優勢。

3新生血管性青光眼房角關閉期的治療

在NVG的房角關閉期，出現大量新生血管，虹膜、房角及濾簾等部位覆蓋大片新生血管膜，前粘連，房角關閉，眼壓急劇升高[9]。患者在NVG房角關閉期時的眼壓大部分都無法通過常規手段得到有效控制，此時的患者多表現出眼痛畏光、惡心嘔吐及角膜水腫等，由于眼壓不易控制，多采用破壞性手術進行治療。

睫狀體冷凍術(cyclocryotherapy)是臨床中采用最早和最多的治療晚期NVG的手段，其通過低溫破壞睫狀突細胞，降低眼壓，從而達到治療目的。盡管經過幾十年的時間檢驗，目前仍在使用，但是其也存在患者痛苦感強及手術成功率低等缺點[24]。葉靜等[25]的研究是通過對一些不適合進行藥物治療及濾過性手術治療的患者進行睫狀突冷凝聯合無水酒精球后注射，并輔助降眼壓治療，證明是一種十分有效的治療手段。聯合無水酒精治療往往早期會導致患者疼痛感明顯，故有人提出可以球后注射氯丙嗪進行替代。梁民等[26]的研究證實，在對38例絕對期的青光眼患者進行睫狀突冷凝術后，進行球后注射氯丙嗪，取得了較好的臨床效果。

睫狀體光凝術(cyclophotocoagulation)是利用激光的高穿透性經鞏膜到達睫狀體，破壞睫狀突，從而達到控制眼壓的目的。由于術后疼痛感輕，患者較易耐受，故受到重視[27]。劉瑩等[28]將導體二極管激光經鞏膜睫狀體光凝術(transscleral cyclophotocoagulation，TCP)和睫狀體冷凝術的治療效果進行對比，發現TCP治療晚期青光眼更加安全有效，并且患者疼痛感明顯減輕。睫狀體超聲治療(ultrasound cyclo plasty,UCP)是利用超聲能量準確聚焦在睫狀體，吸收量可控，治療方式溫和，患者基本無疼痛，是新興的NVG的治療手段[29]。Giannaccare等[30]進行了一項前瞻性多中心研究，研究中使用的是EyeOP1裝置的微型傳感器來產生高強度聚焦超聲(HIFU)，研究中各組的青光眼患者的眼壓都得到了有效控制，證實睫狀體超聲治療是一種安全有效的控制青光眼患者眼壓的手段。

4新生血管性青光眼的綜合治療

近些年來，NVG的治療手段在不斷發生變化，盡管不同階段的NVG有特定的治療方法，但目前大多數研究結果都認為綜合治療的效果較佳。李軍等研究了多種方法聯合治療NVG的臨床效果，分別對抗VEGF藥物球內注射聯合PRP治療、睫狀體光凝聯合PRP治療及三種方法聯合治療的視力情況、眼壓及并發癥發生情況等結果進行比較，認為這種三聯手術方式在治療NVG中具有較好臨床效果，并且操作程式固定化，易于推廣[31]。

孫琳濤[32]對絲裂霉素和干擾素在NVG中的應用進行研究，通過術中使用絲裂霉素聯合干擾素，再行小梁切除術，與單純行小梁切除術的患者進行治療效果對比，最后認為術中聯合使用絲裂霉素及干擾素具有良好的治療效果。Mahdjoubi等[33]對葡萄膜黑色素瘤放療后發生NVG的患者進行回顧性比較研究，試驗組的患者使用貝伐單抗，通過以1mo的間隔連續3次玻璃體腔注射，必要時還可繼續給藥，結合PRP或睫狀體冷凝治療，最后與未使用抗VEGF藥物的對照組進行比較，結果顯示玻璃體腔注射貝伐單抗無法降低葡萄膜黑色素瘤放療后NVG的發生率，但對眼壓控制有效，認為其在NVG的早期階段或作為預防性治療是有效的。趙茂竹等[34]對3種治療NVG的方法進行研究，通過將采用睫狀體冷凝術、抗VEGF治療聯合Ahmed青光眼引流閥植入及抗VEGF治療聯合小梁切除的3組治療結果進行對比，觀察三組的視力、眼壓及并發癥發生情況等，最后得出抗VEGF治療聯合引流物植入或小梁切除的治療效果更佳，尤其是前者。

Dong等[35]對NVG的治療方法進行網絡分析，通過數據庫中搜索的27篇相關文章，納入了1 884例NVG患者，根據網絡分析，干擾素和絲裂霉素加小梁切除術的治療成功率為94.9%，青光眼引流閥植入術的治療成功率為86.9%，而虹膜光凝術加小梁切除術的治療成功率為81.9%，數據顯示聯合治療可明顯提高NVG患者的治療成功率。多級Logistic回歸分析顯示青光眼引流閥、貝伐單抗、干擾素、小梁切除術、虹膜光凝術、雷珠單抗和絲裂霉素在提高NVG患者的治療成功率方面具有明顯優勢。

5小結

NVG在臨床工作中仍然是一個具有挑戰性的難題。NVG的病因復雜，治療難度大，無論其進展如何，處理原發病都是根本，并且綜合個體化治療手段被越來越多的學者采用。對NVG的治療手段，目前的研究熱點是減少和抑制眼部VEGF的產生。盡管抗VEGF治療可以暫時減少新生血管生成，降低眼壓，但并不能完全消除纖維血管膜。也許針對其他相關因素如TGF-β、HGF或VEGF亞型的藥物會帶來新的突破。我們期待看到更多的研究人員從臨床實踐中研究眼部新生血管形成的機制。