狼瘡腎炎的治療現(xiàn)狀和進展

莫志超

腎臟是狼瘡最常見、最嚴重的受累臟器，21%～65%的患者可發(fā)生狼瘡腎炎，40%～82%可在病程中出現(xiàn)腎臟受累。2013年Mok CC等統(tǒng)計了1999～2008年37家公立醫(yī)院系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，發(fā)現(xiàn)無腎炎的狼瘡患者標化死亡比（校正年齡和性別）為4.8，而存在腎炎的狼瘡患者標化死亡比可達9.0。可見腎臟受累會增加狼瘡患者的死亡風險。

目前狼瘡腎炎的治療分為三個階段：誘導緩解階段（疾病緩解為目標）、鞏固治療階段（進一步降低活動度）、維持階段（防止復發(fā)）。治療的長遠目標為保留腎功能，阻止進展為終末期腎病。

過去幾年里，不同的醫(yī)學學術(shù)組織都制定了關(guān)于狼瘡治療的指南。但從不同的指南可以看出，我們可以選擇治療的藥物并不多。美國風濕病學會（ACR）、歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）和亞洲合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)于增殖型狼瘡腎炎誘導緩解治療，都提到使用了環(huán)磷酰胺（CTX）或免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF），但因亞洲人對于霉酚酸酯的不良反應(yīng)，亞洲合作網(wǎng)絡(luò)指南建議的霉酚酸酯用量（1.5～2克/日）比較低。

Aspreva狼瘡治療研究共納入370位III/IV/V型狼瘡腎炎患者，分為兩組進行誘導治療，均以潑尼松龍60毫克/日初始治療，然后兩組分別以環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯治療，之后潑尼松龍逐漸減量。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黑人、西班牙人和拉丁美洲人的霉酚酸酯療效優(yōu)于靜脈環(huán)磷酰胺，但亞洲人用環(huán)磷酰胺療效更好;在安全性評價方面，不良事件和嚴重不良事件霉酚酸酯和環(huán)磷酰胺沒有差異。但霉酚酸酯組死亡和停藥的人數(shù)更多。該研究中霉酚酸酯組共9例死亡，7例來自中國患者，這可能與霉酚酸酯劑量偏大、缺乏就醫(yī)途徑有關(guān)。學術(shù)界在這方面仍有爭議，有待進一步研究。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）在狼瘡腎炎的應(yīng)用也是目前關(guān)注的熱點。Mok CC等進行的一個對比他克莫司和霉酚酸酯治療狼瘡腎炎的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，霉酚酸酯治療6個月無效率較高，他克莫司5年復發(fā)率較高，但5年后兩組患者腎功能下降程度無差異。此外，使用他克莫司階段帶狀皰疹發(fā)生率較低，而脫發(fā)、震顫、血肌酐可逆性升高（30%）更常見。該隊列隨訪10年，兩組的臨床結(jié)局無顯著差異。LiuZH等對大劑量激素治療背景下霉酚酸酯+他克莫司和使用環(huán)磷酰胺療效比較研究，發(fā)現(xiàn)霉酚酸酯+他克莫司組療效更好，但發(fā)生更多嚴重感染。而對于維持緩解階段，有研究發(fā)現(xiàn)，霉酚酸酯+他克莫司延續(xù)維持治療18個月的腎臟復發(fā)率、疾病緩解率并不優(yōu)于硫唑嘌呤（AZA），但嚴重肺部感染更常見。

關(guān)于增殖型狼瘡腎炎的維持治療，美國風濕病學會（ACR）、歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）和亞洲合作網(wǎng)絡(luò)的指南，均建議使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤作為維持治療的藥物，但維持治療的藥物使用劑量和持續(xù)時間仍有爭議。此外，歐洲抗風濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟協(xié)會和歐洲透析與移植協(xié)會（ERA-EDTA）建議，使用霉酚酸酯作為誘導緩解的狼瘡腎炎患者，不應(yīng)序貫硫唑嘌呤維持治療，否則有可能增加治療失敗率。

對于治療單純膜性狼瘡腎炎，建議存在持續(xù)腎病范疇尿蛋白或腎功能不全，蛋白尿>2克/日的患者進行免疫抑制治療;否則，僅進行降尿蛋白治療和降壓治療。免疫抑制治療取決于有無腎外臟器受累。

另外，2019年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）關(guān)于腎小球疾病的治療專家組討論意見中指出，狼瘡腎炎V型患者的初始治療常選擇免疫抑制劑霉酚酸酯，如無效可考慮環(huán)磷酰胺;也有專家建議使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs），利妥昔單抗也可用于治療V型腎病。

在狼瘡腎炎的生物標志物方面，目前有許多研究，但尚沒有一種標志物經(jīng)過驗證能用于臨床，而且尚不明確這些標志物單獨或組合使用是否敏感性或特異性高于傳統(tǒng)標志物，或能否用于預(yù)測復發(fā)。

除了免疫抑制治療，狼瘡腎炎的非免疫抑制治療也是非常重要的，尤其對于腎臟組織病變以慢性化為主的病人。其包括降脂、嚴格控制血壓、維生素D/鈣劑、腎臟保護治療（早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，以及接種疫苗預(yù)防流感、肺炎鏈球菌、HPV等感染。抗磷脂綜合征（APS）相關(guān)腎病可予阿司匹林或抗凝治療。此外，心理醫(yī)學咨詢對于早期識別情緒異常也有一定作用。