人臍血間充質干細胞移植治療腦炎后遺癥1例

汪園園 姚黎清 趙瑩

中圖分類號：R741? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：B? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.064

文章編號：1006-1959（2019）05-0191-02

干細胞的研究是20世紀90年代以來在生物醫學領域中最引人注目的熱點之一，近年來已成為腦科學研究的重要方向。昆明醫科大學第二附屬醫院于2010年6月起成功開展運用人臍血間充質干細胞（UCB-MSCs）來源的神經干細胞（NSCs）移植治療神經系統疾病。治療腦炎后遺癥1例對于改善肌張力近期療效明顯，報道如下。

1臨床資料

患者，女，11歲，因“腦炎后遺四肢活動障礙，言語障礙3年余”。患兒于2007年2月無明顯誘因出現發熱，伴惡心、嘔吐，予外院完善腰穿等相關檢查后診斷為“急性播散性腦炎”，予激素免疫抑制、抗炎、退熱、營養神經、營養支持及肢體鍛煉、言語訓練等綜合康復治療，后仍遺留四肢運動功能障礙，言語功能障礙。運動功能障礙以四肢肌張力增高為主。為進一步治療于2010年12月以“腦炎后遺癥并四肢癱肌張力障礙，痙攣性構音障礙”收入我科。入院診斷為：腦炎后遺癥并四肢癱肌張力障礙;痙攣性構音障礙。查體：頭頸向右后偏斜，頸背及四肢肌張力增高，雙側旋前圓肌、肱二頭肌、腕背伸肌Ashworth評分Ⅱ級，雙側髂腰肌、內收肌、股四頭肌、小腿三頭肌改良Ashworth評分Ⅲ級，雙踝關節畸形，足內翻。行針極肌電圖（EMG）：所檢肌肉均可見高頻高波幅肌強直（++++）電位 。

入我院后完善相關檢查，移植前由患者家屬簽署干細胞知情同意書。予2010年12月6日采用腰椎穿刺脊髓蛛網膜下腔注射以及靜脈輸注相結合的方法。其中首次靜脈輸注，以6～10 gtt/min 的滴速將UCB-MSCs（UCB-MSCs來自健康分娩孕婦的臍帶血，由深圳市北科細胞工程研究所進行分離、提取、培養、擴增后制成細胞懸液，細胞總數為（2～6）×107。流式細胞儀檢測細胞表型并確定為臍血間充質干細胞）懸液1 ml及30 ml血漿由外周靜脈緩慢輸入患者體內，以后腰椎穿刺脊髓蛛網膜下腔注射治療按常規穿刺法成功后， 測腦脊液壓力并留取腦脊液標本送檢， 然后緩緩注入UCB-MSCs 懸液1 ml， 術后去枕平臥4～6 h并靜脈滴注30 ml血漿。共接受4次治療， 每周1次。每次移植后24 h內嚴密觀察患者生命體征的變化。

患者干細胞移植前后血液分析、免疫功能及各項生化指標均未發生明顯異常，整個治療過程中兩次月經來潮，經量增多，其余無特殊不適，無嚴重不良反應。

2結果

全治療周期結束后患者臨床癥狀明顯好轉，頭可回至中線位，坐姿較前改善，四肢肌張力仍高，但較治療前明顯改善，雙側旋前圓肌、肱二頭肌、腕背伸肌改良Ashworth評分Ⅰ級，雙側髂腰肌、內收肌、股四頭肌、小腿三頭肌改良Ashworth評分Ⅱ級。行針極肌電圖（EMG）：所檢肌肉可見高頻高波幅肌強直（+++）電位。隨訪半年，肌張力稍有回升，但總體較治療前好轉。

3討論

急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis， ADEM）為中樞神經系統急性脫髓鞘性疾病，是細胞免疫介導的自身免疫性疾病。通常發生于感染、出疹、疫苗接種后。以兒童患病為主，但近年來成人患病率呈上升趨勢[1]。主要病理改變為腦和脊髓白質靜脈周圍的脫髓鞘病變及淋巴細胞、漿細胞浸潤，病變廣泛分布于腦及脊髓，灰白質均可受累，以白質受累為主[2，3]。急性期急性期可見脊髓組織腫脹，隨病程進展，炎性反應逐漸減輕，星形膠質細胞增生，少突膠質細胞常呈固縮狀態，最后膠質瘢痕形成[4，5]。臨床有多樣化的神經系統表現，分為腦型、脊髓型、腦脊髓型、多發性神經根炎型四型。脊髓炎型常見部分或完全性馳緩性截癱或四肢癱、傳導束型或下肢感覺障礙、病理征和尿潴留等。

腦炎急性期治療后，殘留有神經、精神癥狀，表現為運動、感覺、意識、植物神經、精神等不同障礙或可兼而有之統稱為腦炎后遺癥。腦炎后遺癥在臨床康復治療上存在難度大、見效慢、時間長的問題，給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔和精神負擔。

間充質干細胞是一種來源于中胚層，具有多向分化潛能的一類干細胞，存在于人體骨髓、脂肪組織、新生兒的臍帶、胎盤等組織中，研究證明間充質干細胞不僅具有向骨、軟骨、脂肪及成肌細胞分化的潛能，還具有向神經元分化的潛能[6]。多項實驗研究與臨床應用均證實：①干細胞具有歸巢能力， 可以遠距離彌散到病變部位并且能夠轉染外源基因而不影響其生物學性質，轉染外源基因后通過減少脫髓鞘，軸突喪失，顯著降低神經功能缺損程度[7];②能夠整合于宿主組織， 分化成神經干細胞成熟神經元和膠質細胞，神經干細胞可以促進損傷的修復并且幫助中樞神經系統中特定區域的神經元再生[8]，少突細胞及其前體細胞在脫髓鞘過程中能夠幫助髓鞘再生[9];③干細胞可分泌大量神經因子， 除發揮其自身的功能外， 尚可促進體內中樞神經系統神經生長因子的分泌，激活受損后周邊入休眠或功能抑制的神經細胞，從而改善機體的神經功能[10-14];楊軍政[15]研究發現臍帶間充質干細胞能夠表達神經營養因子BDNF、GDNF、VEGF、LIF、NGF、NT-3。因此，許多學者認為移植后早期的功能改善主要與細胞產生各種因子有關，而在晚期則可能為移植細胞的成活、分化，并替代損傷的宿主細胞有關[11]。

本文報道的1例腦炎后遺癥并痙攣性四肢癱患者經傳統綜合康復治療收效不顯，采用UCB-MSCs移植治療后，早期肌張力下降，姿勢改善明顯，追蹤半年后肌張力稍有回復但總體較治療前好轉，說明了該治療方法近期有效，并考慮療效多為干細胞分泌大量神經因子激活周邊休眠或功能抑制的神經細胞所致。但遠期療效以及副作用還需要收集更多病例數以及長期隨訪后進一步觀察。比如1個月治療周期內患者2次月經來潮，并有其他報道女性患者經干細胞治療后月經有不同程度改變[16]，這些是否為干細胞改變激素水平的副反應，都有待進一步深入研究。國外有研究報道骨髓間充質干細胞通過對神經的保護能對中樞神經系統脫髓鞘疾病有預防作用，該研究只是針對動物實驗，而對人體的預防作用有待研究[17]。干細胞和再生醫學是目前醫學研究熱點，還需我們夯實基礎研究，謹慎臨床應用，以明確此治療相較起其他治療方法的優越性以及存在的副作用，為神經系統疾病的治療開辟新途徑。

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收稿日期：2018-12-10;修回日期：2018-12-17

編輯/宋偉