TCF7L2基因多態性與糖尿病腎病相關性研究進展

袁戎 張路

[摘要] 糖尿病最常見的并發癥是糖尿病腎病。約有20%～40%的糖尿病患者會得糖尿病腎病。糖尿病腎病是一種以持續性蛋白尿、腎小球濾過率漸進性下降、動脈血壓升高、心血管疾病顯著升高為特征的臨床綜合征。有研究表明TCF7L2基因多態性與糖尿病及糖尿病腎病進展的指標有密切的聯系。該文主要闡述了TCF7L2與糖尿病腎病的關系，為糖尿病及糖尿病腎病的深入研究提供重要線索。

[關鍵詞] 糖尿病;糖尿病腎病;TCF7L2

[中圖分類號] R587.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1672-4062（2019）08（a）-0196-03

[Abstract] The most common complication of diabetes is diabetic nephropathy. About 20%-40% of people with diabetes get diabetic nephropathy. Diabetic nephropathy is a clinical syndrome characterized by persistent proteinuria， progressive decline in glomerular filtration rate， elevated arterial blood pressure， and markedly elevated cardiovascular disease. Studies have shown that the TCF7L2 gene polymorphism is closely related to the indicators of diabetes and diabetic nephropathy progression. This article mainly describes the relationship between TCF7L2 and diabetic nephropathy， and provides important clues for the in-depth study of diabetes and diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetes; Diabetic nephropathy; TCF7L2

據國際糖尿病協會統計，在2014年，全世界糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者有3.87億，約占世界人口的8.3%，而預計到2030年會有5.52億糖尿病患者[1-2]。糖尿病腎病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是DM的并發癥之一，也是導致DM患者死亡的主要原因之一。目前研究認為，TCF7L2基因是與DM相關性最強的基因[3]。最近有研究表明，TCF7L2基因多態性與DKD存在一定的相關性[4]。該文就TCF7L2基因多態性與DM及DKD之間的相關性進行綜述。

1 TCF7L2

TCF7L2，又稱為淋巴細胞因子4，是一種含有DNA結合結構域的轉錄因子。其編碼基因在人體內廣泛表達，主要在人胰腺β細胞和脂肪組織中表達。TCF7L2是由TCF7L2基因編碼而來的。TCF7L2基因位于染色體10q25.3上，全長215 863個堿基，包含17個外顯子，編碼596個氨基酸。

2 TCF7L2的作用

Damcott發現，TCF7L2基因多態性對脂肪的生成和脂肪細胞的功能有影響，主要是是改變CEBPA和PPAR-γ轉錄，從而導致甘油三酯和游離脂肪酸水平的增加[5]。研究顯示：胃癌的發生發展與Wnt信號異常激活息息相關，而Wnt信號異常激活包括：①Wnt 表達的頻率上調;②β-catenin/TCF4的核異位現象。這項研究可以推測Wnt通路參與了胃癌的發生發展[6-7]。

3 TCF7L2與DM的關系

3.1 TCF7L2對GLP-1的調節

目前的研究表明，胰島細胞凋亡的增加的原因可能是由于TCF7L2基因突變，從而使得胰島β細胞基因過度表達而導致。GLP-1是重要的腸促胰島素分泌因子，由于能夠影響內分泌軸Wnt信號轉導途徑，能通過促進胰島β細胞的增殖和存活，從而增強胰島素分泌。因此GLP-1成為DM治療的重要靶點[8]，而TCF7L2是Wnt信號通路中的一種轉錄因子，在大多數人體組織中均含有高水平的轉錄因子，包括心臟、肺、腦、肝、腎、胎盤、脂肪組織和胰腺β-細胞。Yi等研究發現[8]：TCF7L2基因可以通過Wnt信號途徑來調節GLP-1，其作用為促進胰島素分泌，是小腸L細胞分泌的。因此TCF7L2基因對DM的治療至關重要。TCF7L2基因的變異會導致GLP-1分泌減少，進而使得胰島素分泌的減少，最終導致DM的發生[9]。國外有研究發現：攜帶TCF7L2風險基因的DM患者可能會導致肝糖生成率增強、腸促胰島素分泌效果受損、胰島素分泌減少。TCF7L2基因表達在DM患者的胰島組織中增加了5倍，推測TCF7L2基因過度表達的人群會減少胰島素的分泌[10]。TCF7L2的基因變異也可能會通過影響小腸L細胞，從而進一步增強TCF7L2基因的表達，減少胰島素的分泌，進而增加了DM的風險[11]。

3.2 TCF7L2對胰島β細胞的調節

先前認為，DM是通過如下兩個方面途徑來導致胰島β細胞功能減退：①抑制β細胞增殖;②增加β細胞凋亡[12]。但是也有研究表明，胰島β細胞功能減退的主要原因并非是β細胞增殖的抑制及凋亡，而是因為去分化[13-14]。國內也有相關實驗表明，DM血糖的升高可以誘導β細胞發生去分化[15]。有實驗表明：在對DM小鼠進行胰島素降糖治療后，胰島β細胞去分化現象會減少或者消失[16]，這提示可以通過降糖治療來逆轉胰島β細胞的去分化的現象，從而恢復其功能。因此，采用何種措施預防高糖狀態下所導致的胰島β細胞發生去分化，對恢復胰島功能的穩態具有重要意義。有研究顯示，在選擇性基因表達水平改變的情況下，發育成熟的胰島β細胞能改變其細胞特征或者使其向胰島α細胞分化[17-18]。Talchai[12]發現敲除FoxO1基因的小鼠，其的胰島β細胞不再表達標志基因，這提示敲除FoxO1基因的小鼠的胰島β細胞發生了去分化。因此，FoxO1基因與β細胞去分化密切相關。Shu于2008年發現，隨著Tcf7l2表達降低，AKT的磷酸化水平降低[19]，而FoxO1是AKT途徑的下游靶基因。因此推測隨著Tcf7l2表達降低可以使FoxO1的磷酸化水平降低。由于FoxO1主要位于細胞核，因此Tcf7l2表達降低會直接導致細胞質中FoxO1的水平降低。因此，Tcf7l2的表達的降低同樣可以導致細胞質中FoxO1表達的降低，從而導致胰島β細胞的去分化，引起DM。相關研究發現，高血糖組的小鼠往往都有TCF7L2基因表達水平下降[20]。