新突破:癌癥治療的免疫靶點

腫瘤的藥物開發(fā)傳統(tǒng)上集中于直接針對癌細胞手術(shù)、放療、化療和激酶抑制劑的治療。然而，一個多世紀以來，免疫系統(tǒng)和腫瘤的相互作用已被逐漸認知。在20世紀50年代提出的免疫監(jiān)視假說，認為免疫系統(tǒng)可以識別作為異物抑制癌細胞，就像它抵抗微生物制劑和移植器官一樣。

利用癌癥疫苗或重組細胞因子直接激活抗腫瘤免疫療法的初步嘗試，或注入在實驗室制備好的腫瘤特異性免疫細胞，取得了有限的成果。直到科學研究為癌癥和免疫系統(tǒng)之間的相互作用提供了更深入的了解，免疫腫瘤學才發(fā)生了一次巨大的飛躍。

免疫檢查點：癌癥的天然生物反饋回路

免疫系統(tǒng)在容忍正常組織（“自我”）和攻擊外來物質(zhì)、細胞和生物體之間處于一種微妙的平衡持續(xù)狀態(tài)。如果這種平衡紊亂，就會發(fā)生自體免疫反應(yīng)。免疫耐受源于調(diào)節(jié)免疫細胞亞群、免疫細胞或其他組織細胞分泌的抑制性細胞因子，和免疫檢測點通路。

免疫檢查點是成對受體配體分子，它們相互作用，抑制免疫反應(yīng)。這些檢查站參與免疫激活后，作為一個自然的抑制反饋回路，以減少炎癥，從而避免正常組織的粘連。在過去的2年中，科學研究表明，腫瘤可以通過增選免疫檢查點來逃避免疫清除從而保護自己，通過異常表達可以和免疫抑制受體正常作用的配體來實現(xiàn)。

第一個被發(fā)現(xiàn)的具有免疫查點受體被稱為細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4），也是第一個被證明和癌癥治療相關(guān)的靶點。在動物模型中，阻斷CTLA-4抗體可介導(dǎo)腫瘤細胞的復(fù)原。這一觀察結(jié)果導(dǎo)致了單克隆抗體阻斷CTLA-4在癌癥患者上的臨床試驗。

在2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）第一次批準免疫檢查點阻斷劑，當時伊匹單抗被批準用于晚期黑色素瘤基于實驗中約20%長期生存的患者。CTLA-4抑制劑的封鎖主要是基于免疫毒性發(fā)病率高，由被刪除CTLA-4基因小鼠的致命自身免疫表型預(yù)測得出。接受抗-CTLA-4治療的患者出現(xiàn)了許多的副作用，患者出現(xiàn)皮疹、結(jié)腸炎、甲狀腺炎、肝炎以及其他自身免疫性疾病，除此之外-其他自身免疫紊亂和免疫檢查點抵抗機制一樣的表現(xiàn)。

眾多額外的檢查點分子不斷地發(fā)現(xiàn)，和在黑色素瘤中ipilimumab令人興奮但溫和的抗腫瘤活性，促使人們繼續(xù)尋找其他可以被用于癌癥治療的調(diào)節(jié)點。在眾多的可能性中，下一個進入目標臨床試驗的檢查點可能是程序性死亡受體1（PD-1），一個在激活的腫瘤特異性CD4+和CD8+殺傷性T淋巴細胞表達的抑制性受體，其主要配體PD-L1在許多人類癌癥中表達。