尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察

孫健達 胡丹 馮會亭 林晶晶 陳意標 張漢雄 熊俊

[摘要] 目的 探討尼妥珠單抗聯合放化療治療局部區域晚期鼻咽癌的近期療效及不良反應。 方法 選擇2017年1～12月收治的Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌患者共60例，分為觀察組及對照組，每組30例。所有患者均接受調強適形放療聯合鉑類為基礎的同期或續貫化療，觀察組放療過程中予以尼妥珠單抗治療，每次200 mg，每周1次。對兩組患者的近期療效及不良反應進行比較分析。 結果 放療結束時，觀察組鼻咽原發灶及頸部淋巴結的完全緩解率均高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。放療過程中患者出現的主要不良反應包括血液學毒性、口腔黏膜炎、放射性皮膚反應、食欲減退及惡心/嘔吐，大多為1/2級，僅有30.0%患者出現3/4級不良反應。觀察組2/3級口腔黏膜炎的發生率較對照組顯著升高（P=0.046），而兩組患者其他不良反應的差異均無統計學意義。 結論 尼妥珠單抗聯合放化療治療局部區域晚期鼻咽癌有提高腫瘤緩解率的趨勢，且未顯著增加嚴重不良反應的發生。

[關鍵詞] 鼻咽腫瘤;放化療;尼妥珠單抗;不良反應;表皮生長因子受體

[中圖分類號] R739.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）20-0089-05

Clinical observation of nimotuzumab in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma

SUN Jianda? ?HU Dan? ?FENG Huiting? ?LIN Jingjing? ?CHEN Yibiao? ?ZHANG Hanxiong? XIONG Jun

Department of Radiotherapy，Meizhou People's Hospital in Guangdong Province，Meizhou? ?514031，China

[Abstract] Objective To investigate the short-term efficacy and adverse reactions of nimotuzumab combined with chemoradiotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods A total of 60 patients with stage Ⅲ-Ⅳa nasopharyngeal carcinoma who were admitted to our hospital from January 2017 to December 2017 were selected. The patients were divided into observation group and control group， with 30 cases in each group. All patients were given intensity-modulated radiotherapy combined with platinum-based concurrent or continuous chemotherapy. The observation group was given nimotuzumab during radiotherapy， with 200 mg each time and once per week. The short-term efficacy and adverse reactions of patients were compared and analyzed between the two groups. Results At the end of radiotherapy， the complete remission rate of primary nasopharyngeal lesions and cervical lymph nodes in the observation group was higher than that in the control group， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. The main adverse reactions in the patients during radiotherapy were hematological toxicity， oral mucositis， radiation-induced skin reaction， loss of appetite and nausea/vomiting， mostly with 1/2 grade. Only 30.0% of patients were found to have grade 3/4 adverse reactions. The incidence rate of grade 2/3 oral mucositis was significantly higher in the observation group than in the control group（P=0.046）. There were no statistically significant differences in other adverse reactions between the two groups. Conclusion Nimotuzumab combined with chemoradiotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma has a trend of increasing tumor remission rate， and does not significantly increase the occurrence of severe adverse effects.

[Key words] Nasopharyngeal carcinoma; Chemoradiotherapy; Nimotuzumab; Adverse reactions; Epidermal growth factor receptor

鼻咽癌一種比較特殊的頭頸部惡性腫瘤，有其獨特的臨床及生物學特點，在我國及東南亞地區高發。放射治療是早期鼻咽癌的主要治療方式，而放化療綜合治療不僅可降低局部區域失敗與遠處失敗的風險，而且可提高無進展生存率及總生存率，因此成為局部區域晚期鼻咽癌患者的標準治療模式[1]。隨著放療設備的更新，放療技術的改進、影像診斷技術的進步以及新的、有效的化療藥物的應用，鼻咽癌患者的治療效果得到不斷的提高，早期患者的5年總生存率可達到94%以上，而對于局部區域晚期患者而言，5年總生存率波動在54.0%～69.7%[2，3]。如何在不顯著增加治療毒副作用的同時進一步提高這部分患者的治療效果成為目前亟待解決的問題。

隨著分子生物學的進步與發展，使得人們對于腫瘤的發生、侵襲、擴散與轉移的分子機制有了更深刻的理解，也使針對這些分子靶點來對腫瘤進行合理治療成為可能。其中研究及應用得比較多的是表皮生長因子及其受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）。EGFR在鼻咽癌患者中的表達可高達89.5%[4]，研究表明EGFR過表達對總生存、無病生存及局部區域控制均產生顯著的不良影響[5]。提示針對EGFR進行分子靶向治療可能會進一步改善患者的預后。尼妥珠單抗為一種人源化EGFR單克隆抗體，可與EGFR特異性結合。目前已有多個研究結果顯示尼妥珠單抗在鼻咽癌治療中顯示出良好療效的同時，不良反應無明顯增加[6-10]。本研究旨在通過對局部區域晚期鼻咽癌患者的回顧性分析，了解在放化療綜合治療的基礎上加入尼妥珠單抗治療是否能夠進一步提高療效，以及不良反應的發生率是否有所增加。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1～12月在我院放療科收治初治病理確診、無遠處轉移的局部區域晚期鼻咽癌患者60例。納入標準：Ⅲ～Ⅳa期（2008分期）;年齡為18～70歲;初次治療;無放化療禁忌。所有患者的病理類型均為未分化型非角化性癌，分為觀察組和對照組，各30例。觀察組患者接受尼妥珠單抗聯合放化療綜合治療。根據性別、年齡及腫瘤分期等因素進行配對，選擇同期住院接受單純放化療的患者作為對照組。治療前對患者的病情評估包括癥狀和體征、電子鼻咽鏡檢查、胸部及上腹部CT增強掃描、鼻咽部及頸部MRI增強掃描和ECT骨掃描，部分患者行全身PET/CT檢查。觀察組患者治療前鼻咽組織免疫組化檢查顯示EGFR陽性表達。兩組患者臨床資料的差異均無統計學意義，具有可比性（P>0.05），見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均接受調強適形放療，其中每組各有1例接受容積旋轉調強放療。鼻咽部照射劑量70～74 Gy/33次。其中觀察組有1例患者放療結束時鼻咽病灶殘留，予以后裝放療10 Gy;有1例患者在放療過程中因機器故障而中斷放療的時間較長，因此在放療結束后按原計劃加放療1次。頸部轉移淋巴結照射劑量70～72 Gy/33次。其中對照組有1例患者放療結束時雙頸淋巴結殘留，予以電子線推量8 Gy/4F。高危區PTV1照射劑量60～66 Gy/33次，低危區PTV2照射劑量50～54 Gy/28次。觀察組中29例患者接受1～4周期以鉑類為基礎的聯合方案新輔助化療;3例患者拒絕行同期化療，共27例患者接受1～2周期鉑類單藥同期化療;放療過程中予以尼妥珠單抗治療，每次200 mg，每周1次;2例患者完成6次尼妥珠單抗治療，28例患者完成7次尼妥珠單抗治療。對照組中29例患者接受1～3周期以鉑類為基礎的聯合方案新輔助化療;全部患者接受1～2周期鉑類單藥同期化療，其中有2例患者因新輔助化療后鼻咽腫物或頸部腫大淋巴結退縮不滿意，因此在同期化療過程中加用重組人血管內皮抑制素治療1次。兩組患者中均有3例在放療結束后接受1～3周期以鉑類為基礎的聯合方案輔助化療。

1.3 療效及毒性評價

放療期間通過每周進行體格檢查，定期復查血常規、血生化及電子鼻咽鏡，了解不良反應的發生情況。放療結束復查電子鼻咽鏡、鼻咽+頸部MRI增強掃描、胸部X線/CT、上腹部彩超/CT，以評價療效。近期療效評價采用實體腫瘤的療效評價標準RECIST 1.1版[11]：完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，所有病理淋巴結的短徑均小于10 mm;部分緩解（partial response，PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%;疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶直徑之和相對增加至少20%（直徑之和的絕對值增加至少5 mm），或出現新的病灶;疾病穩定（stable disease，SD）：靶病灶直徑之和減少的程度沒有達到PR，增加的程度也沒有達到PD。放療相關急性反應評價參考RTOG急性放射損傷分級標準，藥物相關毒性反應采用常用藥物毒性標準V3.0（CTCAE）進行評價[12]。

1.4 隨訪

對所有患者均進行隨訪。治療結束后要求患者按時到醫院復查，復查項目包括一般體格檢查、血EB-DNA、電子鼻咽鏡、胸部X線、腹部彩超、頸部淋巴結彩超/頸部MRI增強掃描以及鼻咽部MRI增強掃描，必要時行ECT骨掃描及胸腹部CT掃描檢查。沒有回醫院復查的患者進行電話隨訪，建立患者數據庫。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統計分析，計量資料以中位數表示，組間比較采用t檢驗，等級資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料組間比較采用卡方檢驗（必要時采用校正卡方檢驗或Fisher精確概率檢驗）。生存期從開始治療之日計算，生存率分析采用Kaplan-Meier方法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的近期療效比較

放療結束時，鼻咽原發灶的總緩解率觀察組為96.67%（完全緩解率：83.3%），對照組為100.0%（完全緩解率：66.7%）;頸部淋巴結的總緩解率觀察組及對照組均為100.0%，其中完全緩解率分別為85.7%和82.1%。兩組患者均沒有出現疾病進展。觀察組鼻咽原發灶及頸部淋巴結的完全緩解率均高于對照組，但差異無統計學意義。見表2。

2.2 兩組患者的生存比較

所有患者隨訪6～18月，隨訪率達100%。兩組患者在隨訪期內均沒有出現鼻咽復發、頸部淋巴結復發及死亡。觀察組有1例患者治療結束后2個月出現骨轉移，予以姑息化療，目前仍然存活;有1例患者在隨訪期內經病理證實合并原發性肺癌。對照組患者未發生遠處轉移。觀察組患者1年局部無失敗生存率、區域無失敗生存率、無遠處轉移生存率、無病生存率及總生存率分別為100.0%、100.0%、95.5%、96.7%及100.0%。對照組患者1年局部無失敗生存率、區域無失敗生存率、無遠處轉移生存率、無病生存率及總生存率分別為100.0%、100.0%、100.0%、100.0%及100.0%。兩組患者的生存率差異均無統計學意義。兩組患者的無遠處轉移生存率曲線及無病生存率曲線分別見圖1、圖2。

2.3 兩組患者的不良反應比較

放療過程中患者的治療耐受性較好，出現的不良反應較小，主要的不良反應包括血液學毒性、口腔黏膜炎、放射性皮膚反應、食欲減退及惡心/嘔吐，大多為1/2級，無痤瘡樣皮疹、輸液反應及治療相關性死亡發生。全組患者共有18例（30.0%）出現3/4級不良反應。觀察組有8例（26.7%）出現3/4級血液學毒性反應，其中有2例（6.7%）患者出現4級血小板下降。對照組有7例（23.3%）出現3級血液學毒性反應，沒有4級毒性反應出現。兩組患者均沒有出現3/4級放射性皮膚反應。觀察組有22例（73.3%）出現2級口腔黏膜炎，有1例（3.3%）出現3級口腔黏膜炎，而對照組僅有16例（53.3%）出現2級口腔黏膜炎，差異有統計學意義（P=0.046）。放療過程中兩組患者其他不良反應的差異均無統計學意義，見表3。

3 討論

EGFR是一種細胞表面受體，屬于酪氨酸激酶的ErbB家族，其在細胞增殖、生存及分化的調節過程中均起到關鍵的作用[13]。研究顯示在鼻咽癌中，EGFR是一個良好的預后預測因素[14]，陽性表達的患者的總生存率較差[4]。提示針對EGFR進行靶向治療可成為提高局部區域晚期鼻咽癌患者治療效果的可能途徑。黃曉東等[6]報道了一個多中心Ⅱ期臨床研究結果，放療聯合尼妥珠單抗組的腫瘤完全緩解率及有效率均顯著高于單放組，表明尼妥珠單抗可以增加腫瘤對放療的敏感性，具有與放療的協同作用。Wu等[15]也報道了相似的結果。但文獻[16，17]報道尼妥珠單抗聯合放化療有提高腫瘤緩解率的趨勢，但差異無統計學意義。本文也得出相似的結論，觀察組鼻咽原發灶及頸部淋巴結的完全緩解率均高于對照組，但差異無統計學意義。原因可能是在調強適形放療年代，放化療綜合治療已經使腫瘤的局部及區域控制率達到一個較高的水平，尼妥珠單抗難以再進一步提高腫瘤的緩解率。關于尼妥珠單抗聯合放化療綜合治療是否能進一步提高腫瘤的緩解率，目前文獻報道的多是小樣本數據得出的結果，因此還有待大型隨機對照臨床試驗得出最終的結論。

目前臨床上應用較多的EGFR單克隆抗體為西妥昔單抗，但其在局部區域晚期鼻咽癌治療中展現出良好抗腫瘤作用的同時[18]，也明顯增加了嚴重的口腔黏膜炎及痤瘡樣皮疹等毒副作用的發生[19]，因此限制了其臨床應用。

尼妥珠單抗是新型的人源化EGFR單克隆抗體，與西妥昔單抗相比，其具有相似的治療效果[20]，但嚴重毒副作用的發生率顯著下降[21]。這可能與尼妥珠單抗獨特的結構有關。當EGFR表達較低時，如在正常組織中，由于西妥昔單抗較高的親和系數，使其仍然保持較高的靶點結合活性;相反，由于尼妥珠單抗的親和系數較低，因此結合活性也較低，而且其與靶點結合的相互作用是暫時的，這樣尼妥珠單抗就能使正常組織免受傷害，以及避免嚴重的劑量限制性毒性的發生[22]。文獻[16，21]報道對于局部區域晚期鼻咽癌患者，尼妥珠單抗聯合放化療與放化療相比，兩者在血液學毒性、放射性口腔黏膜炎及皮膚反應等方面的差異均無統計學意義。而本研究中結果則顯示觀察組2/3級口腔黏膜炎的發生率顯著高于對照組，而兩組患者在血液學毒性及皮膚反應的不良反應均無顯著差異（P>0.05），這可能與本研究的樣本量較小，存在選擇性偏倚有關。

綜上所述，尼妥珠單抗聯合放化療治療局部區域晚期鼻咽癌有提高腫瘤緩解率的趨勢，近期療效較好，且未顯著增加嚴重不良反應的發生，患者的治療耐受性較好。但由于本研究為回顧性分析，且樣本量較少，因此尼妥珠單抗聯合放化療對局部區域晚期鼻咽癌近期療效和長期生存的影響，以及不良反應的發生情況，還有待大型隨機對照臨床試驗來加以確認。

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