胰高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍對2型糖尿病HOMA-IR、HOMA-β、GSH-Px、ROS、GLUT4及Vaspin的影響分析

萬幼云　韓芳芳

【摘要】 目的：探討胰高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍對2型糖尿病胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、胰島β細胞功能指數（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）、葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）及脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceral adipose-specific serine protease inhibitor，Vaspin）的影響。方法：采用隨機抽樣法選取本院2017年1月-2018年1月收治的2型糖尿病患者84例的臨床資料進行回顧性分析，根據治療方式不同分為對照組與試驗組，各42例。對照組予以二甲雙胍治療，試驗組予以胰高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍治療，對比兩組治療前后HOMA-IR、HOMA-β、GSH-Px、ROS、GLUT4及Vaspin水平。

結果：治療后，試驗組HOMA-IR（2.26±0.13）與HOMA-β（75.11±5.12）均優于對照組（4.89±0.67）、（65.53±5.19），差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，試驗組GSH-Px、GLUT4水平均高于對照組（P<0.05），而試驗組ROS、Vaspin水平均低于對照組（P<0.05）。結論：高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍治療2型糖尿病患者可有效改善HOMA-IR、HOMA-β，提升GSH-Px、GLUT4水平，并降低ROS、Vaspin水平，值得選用。

【關鍵詞】 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑; 二甲雙胍; 2型糖尿病

The Effect of Glucagon Like Peptide-1 Receptor Agonist Combined with Metformin on the Patients of Type 2 Diabetes and Its Influence of the Levels of HOMA-IR，HOMA-β，GSH-Px，ROS，GLUT4 and Vaspin/WAN Youyun，HAN Fangfang.//Medical Innovation of China，2019，16（20）：00-005

【Abstract】 Objective：To discuss the effect of glucagon like peptide-1 receptor agonist combined with metformin on the patients of type 2 diabetes and its influence of the level of homeostasis model assessment of insulin resistance（HOMA-IR），homeostasis model assessment-β（HOMA-β），glutathione peroxidase（GSH-Px），reactive oxygen species（ROS），glucose transporter 4（GLUT4）and visceral adipose-specific serine protease inhibitor（Vaspin）.Method：According to random sampling method，the clinical data of 84 type 2 diabetes mellitus patients in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected and retrospectively analyzed.According to different treatment methods，they were divided into control group and experimental group，42 cases in each group.The control group was treated with Metformin，the experimental group was treated with glucagon like peptide-1 receptor agonist combined with Metformin.The levels of the HOMA-IR，HOMA-β，GSH-Px，ROS，GLUT4 and Vaspin in the two groups before and after treatment were compared.Result：After treatment，HOMA-IR（2.26±0.13）and HOMA-β（75.11±5.12）in the experimental group were better than（4.89±0.67）and（65.53±5.19）of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the levels of GSH-Px and GLUT4 in the experimental group were higher than those in the control group（P<0.05），while the levels of ROS and Vaspin in the experimental group were lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：The treatment of type 2 diabetes patients with glucagon like peptide-1 receptor agonist combined with Metformin can effectively improve the levels of HOMA-IR and HOMA-β，as well as increase the levels of GSH-Px and GLUT4，and reduce the levels of ROS and Vaspin，it is worthy of promotion.

【Key words】 Glucagon like peptide-1 receptor agonist; Metformin; Type 2 diabetes

First-authors address：The Ninth Hospital of Wuhan，Wuhan 430081，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.20.001

2型糖尿病屬于常見慢性內分泌疾病的一種，我國患病率約為9.7%，可并發多種并發癥，導致患者生活質量嚴重下降[1]。當前，2型糖尿病的發生機制尚不明確，但大量臨床研究認為與胰島β細胞減退、胰島素抵抗有關，胰島素抵抗伴隨著2型糖尿病發病始終，2型糖尿病確診時，胰島β細胞多已減退1/2以上[2-3]?，F階段，2型糖尿病的治療以藥物為主，常用藥物為格列奈、磺脲類、雙胍類等藥物，雖可在一定程度上控制患者血糖、緩解其癥狀，但難以對胰島β細胞進行有效保護。近年來的臨床研究及實踐發現腸促胰島素可有效延緩胰島素β細胞功能減退，達到改善胰島素抵抗的效果[4]。基于此，近年來本院通過胰高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者展開治療，而為進一步探討其效果，此次研究回顧性分析本院2017年1月-2018年1月收治的84例2型糖尿病患者，分作兩組，分別予以二甲雙胍、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機抽樣法選取本院2017年1月-2018年1月收治的2型糖尿病患者84例的臨床資料進行回顧性分析。診斷標準：參照《中國2型糖尿病防治指南》（2017年版）[5]，可見高血糖導致的癥狀，多食、多飲、多尿、體重下降、視力模糊等，隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥

7.0 mmol/L，或葡萄糖負荷2 h血糖≥11.1 mmol/L。納入標準：（1）符合2型糖尿病診斷標準者;（2）無

嚴重并發癥者;（3）病程>6個月者;（4）近3個月未應用過血管緊張素抑制/拮抗劑者。排除標準：（1）合并慢性炎癥者;（3）合并其他嚴重器官、系統疾病者;（4）妊娠、哺乳期女性;（5）對本研究藥物成分過敏者。依據治療方式不同分為對照組與試驗組，各42例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組予以二甲雙胍（生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20023370，規格：0.5 g）口服，0.5 g/次，3次/d，

持續6個月。試驗組予以胰高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍治療，利拉魯肽注射液（生產廠家：丹麥諾和諾德公司，批準文號：國藥準字J20110026，規格：3 mL：18 mg）睡前皮下注射

1.2 mg，1次/d，持續6個月。二甲雙胍藥物、用藥方法與對照組一致。

1.3 觀察指標與判定標準 分別于治療前、治療6個月后對兩組患者靜脈空腹血液標本進行采集，測定以下指標：（1）胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）及胰島β細胞功能指數（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）。分別于治療前后通過穩態模型對HOMA-IR、HOMA-β進行計算。

（2）谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）及活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）。采用酶聯免疫吸附法對GSH-Px水平進行測定，采用電子自旋偶聯共振技術對ROS水平進行測定[6-7]。（3）葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4，

GLUT4）及脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceral adipose-specific serine protease inhibitor，Vaspin）。以酶聯免疫吸附法測定GLUT4、Vaspin水平。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組42例，男

25例（59.52%），女17例（40.48%）;年齡39～76歲，平均（57.53±7.86）歲;病程1～5年，平均（3.12±1.04）年。試驗組42例，男26例（61.90%），女16例（38.10%）;年齡40～76歲，平均（58.13±8.57）歲;病程1～6年，平均（3.52±0.78）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后HOMA-IR及HOMA-β比

較 治療前，兩組HOMA-IR、HOMA-β比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組HOMA-IR、HOMA-β均改善，試驗組HOMA-IR低于對照組，HOMA-β高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后GSH-Px及ROS水平比較 治療前，兩組GSH-Px、ROS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組GSH-Px、ROS水平均改善，試驗組GSH-Px高于對照組，ROS低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后GLUT4及Vaspin水平比較 治療前，兩組GLUT4、Vaspin比較，差異均無統計學意義（P>0.05），治療后，兩組GLUT4、Vaspin水平均改善，試驗組GLUT4高于對照組，Vaspin低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

2型糖尿病是以糖脂代謝紊亂為主要表現的慢性疾病，在糖尿病中占90.0%以上，在自身胰島素分泌缺乏、胰島功能缺陷等影響下，患者病情會不斷加重，最終對全身多個臟器造成累及，致使患者殘疾或死亡[8-11]。當前，臨床上多通過口服降糖藥物、外源性胰島素替代等對2型糖尿病患者進行治療，療效還存在一定局限性，雖可在短期內控制血糖，但有低血糖發生的可能性，且無法對血糖進行長期有效控制[12]。對于2型糖尿病的治療，保護胰島β細胞、延緩病情進展是主要目的，而胰高糖素樣肽-1可對胰島素β細胞產生刺激作用，促進胰島素分泌，并對胰島α細胞對高糖素的分泌進行抑制，使肝糖吸收減少，因此近年來逐漸被應用于2型糖尿病治療中。

利拉魯肽是常見胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的一種，近年來在2型糖尿病治療中逐漸被廣泛應用，可有效改善患者胰島分泌功能，延緩病情進展[13-14]。崔克勤等[15]通過利拉魯肽對新診超重或肥胖2型糖尿病患者進行治療，發現治療后患者血糖、血脂水平均顯著下降，且HOMA-β顯著提升[16]。二甲雙胍屬于常見降糖藥物的一種，可使肝臟對胰島素的敏感性增加，達到降低血液中葡萄糖、胰島素水平的效果。姚璐等[17]將二甲雙胍應用于2型糖尿病治療中，發現治療后患者血糖明顯下降。本次研究發現，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍治療2型糖尿病可改善HOMA-IR、HOMA-β、GSH-Px、ROS、GLUT4、Vaspin。本次研究結果顯示，治療后，試驗組HOMA-IR、HOMA-β均優于對照組（P<0.05），試驗組GSH-Px、GLUT4水平均高于對照組（P<0.05），試驗組ROS、Vaspin水平均低于對照組（P<0.05）。

胰島素抵抗、胰島素β細胞受損是2型糖尿病的主要病理基礎，主要表現為HOMA-IR升高，HOMA-β降低，可導致病程進展加快，并增加并發癥發生的風險[18-19]。GSH-Px屬于低分子自由清除劑的一種，具有抗氧化作用，2型糖尿病發生后，患者GSH-Px水平下降[20]。另外，2型糖尿病患者機體長期處于高糖狀態下，氧化應激反應增加，ROS這一功能性信號分子活性增加，可導致機體抗氧化能力下降，加重氧化應激損害[21-22]。GLUT4是一種促進胰島素的分子，胰島素導致葡萄糖攝取功能激活后，GLUT4表達水平下降，可導致機體對胰島素的敏感性下降，引發胰島素抵抗。Vaspin屬于胰島素增敏因子的一種，在2胰島素抵抗、2型糖尿病發生中有所參與[23-24]。2型糖尿病患者通過胰高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍治療時，前者主要發揮改善胰島素功能方面的作用，后者主要發揮控制血糖的作用，兩者功能發揮協同作用，可有效改善HOMA-IR、HOMA-β，提升GSH-Px、GLUT4水平，并降低ROS、Vaspin水平，進而達到有效控制病情的效果[25-26]。

綜上所述，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍治療2型糖尿病可通過有效改善HOMA-IR、HOMA-β、GSH-Px、GLUT4、ROS及Vaspin水平，達到延緩病情進展的效果。但此次研究僅為回顧性分析，且樣本量較小、未行長期隨訪，尚需展開進一步研究，以探討胰高血糖素樣肽-1受體激動劑聯合二甲雙胍對2型糖尿病的治療價值。

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