IgG4相關(guān)性肺病合并鱗狀細(xì)胞癌一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

林歡 牛春來 董宇超 張偉 何妙俠 秦浩 周丹

1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海200433;2 65379 部隊(duì),牡丹江157000

IgG4 相關(guān)性疾病(Immunoglobulin G4-related disease,IgG4-RD)是一種新近認(rèn)識(shí)的、病因不明的自身免疫性疾病,以血清IgG4升高和受累器官中大量IgG4陽性的漿細(xì)胞浸潤為特征,可影響多個(gè)臟器。IgG4相關(guān)性肺病(immunoglobulin G4 related lung disease,IgG4-RLD)是指IgG4-RD累及呼吸道、肺實(shí)質(zhì)、胸膜及縱隔,多與其他系統(tǒng)疾病并存,但也可單獨(dú)累及肺[1]。本文報(bào)道1例老年男性IgG4-RLD 患者,臨床表現(xiàn)為咳嗽及痰中帶血,胸部CT 示左上肺腫塊,第一次活檢病理示IgG4相關(guān)性肺病,經(jīng)激素治療后病情一度好轉(zhuǎn),隨訪期間原發(fā)病灶增大,二次活檢病理為肺鱗狀細(xì)胞癌。同時(shí)進(jìn)行文獻(xiàn)回顧,就IgG4-RLD 合并肺癌的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變、病理及治療進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者男,65 歲,因“咳嗽咳痰、痰中帶血1周”入院。2017年3月中旬無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳痰,偶見痰中帶血;胸部CT 平掃示左上肺腫塊,45 mm×75 mm(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)正常,C反應(yīng)蛋白8.99 mg/L,ESR 23 mm/1 h,血清IgG 15.7 g/L(參考值：7.5～15.6 g/L),IgG4 1.29 g/L(參考值：0.03～2.0 g/L),細(xì)胞角蛋白19片段3.34μg/L(參考值：0～1.5μg/L)。既往吸煙史30 余年,吸煙指數(shù)15 包年。3月24日行CT 引導(dǎo)下穿刺,病理示肺組織中見大量纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(圖2),免疫組織化學(xué)提示漿細(xì)胞呈IgG4+,IgG4+漿細(xì)胞＞40個(gè)/高倍視野(圖3)。根據(jù)2014年日本呼吸學(xué)會(huì)提出的IgG4呼吸系統(tǒng)受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],考慮IgG4相關(guān)性肺病可能性大,建議患者再次穿刺活檢,患者拒絕。4月1日開始口服潑尼松30 mg、2次/d治療,患者自覺咳嗽咳痰好轉(zhuǎn),2周后潑尼松減量為20 mg、2次/d。6月2日復(fù)查胸部CT平掃(圖4)肺部病灶較前明顯減小,潑尼松減量至20 mg 1次/d,每月減少5 mg口服潑尼松,至11月停用潑尼松。2018年3月患者全身乏力,復(fù)查胸部CT示左上肺病灶為100 mm×63 mm,較前明顯增大,內(nèi)見液化及空洞(圖5),增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化,雙下肺多個(gè)新發(fā)小結(jié)節(jié)(圖6)。4月2日再次入住海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院,實(shí)驗(yàn)室檢查：血WBC 12.05×109/L,中性粒細(xì)胞比例65.8%,C反應(yīng)蛋白73.5 mg/L,ESR 14 mm/1 h,血IgG 12.9 g/L,IgG4濃度為0.99 g/L,血細(xì)胞角蛋白19片段10.18μg/L(參考值：0～2.08μg/L),鱗癌相關(guān)抗原1.9μg/L(參考值：0～1.5μg/L)。4月3日再次行CT 引導(dǎo)下左肺穿刺活檢,病理示細(xì)胞呈多角形、核大、異型,呈巢狀、片狀排列,浸潤性生長(zhǎng),伴大片壞死(圖7),免疫組織化學(xué)染色呈CK5/6陽性(圖8)、P40陽性(圖9),診斷鱗狀細(xì)胞癌。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)及骨掃描檢查未見轉(zhuǎn)移病灶。診斷為左上肺鱗狀細(xì)胞癌T4N2M1a(右肺)ⅣA 期,IgG4相關(guān)性肺病。

圖1 胸部CT(2017年3月24日)示左上肺占位

圖2 左上肺病理示大量淋巴漿細(xì)胞浸潤 HE ×400

圖3 左上肺免疫組織化學(xué)示IgG4陽性的漿細(xì)胞 SP 法×400

圖4 胸部CT(2017年6月2日)示左上肺占位較前縮小

圖5 胸部CT(2018年4月2日)示左上肺大片實(shí)變影,內(nèi)見空洞、液化

圖6 胸部CT(2018年4月2日)示右下肺新發(fā)小結(jié)節(jié)

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“IgG4相關(guān)性肺病”和“肺癌”為檢索式檢索萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫;以“IgG4-related disease AND lung”或“IgG4-related lung disease”和“l(fā)ung cancer”檢索Pub Med數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間截至2018年12月。共檢索到6篇相關(guān)文獻(xiàn)[3-8],其中5篇文獻(xiàn)有詳細(xì)臨床資料[4-8](表1),對(duì)其臨床表現(xiàn)、血清IgG4、胸部影像學(xué)、病理及治療進(jìn)行分析。

圖7 左上肺病理示腫瘤細(xì)胞多角形、核大、異型,呈巢狀、片狀排列,浸潤性生長(zhǎng),見大片壞死 HE ×400

圖8 左上肺免疫組織化學(xué)染色示CK5/6陽性 SP法 ×400

圖9 左上肺免疫組織化學(xué)染色示P40陽性 SP法 ×400

3 結(jié)果

3.1一般情況及臨床表現(xiàn) 6 例患者均為男性,年齡范圍為61～78歲,其中5例年齡大于65歲。3例有長(zhǎng)期吸煙史。4例IgG4-RLD 存在多器官受累,包括胰腺、唾液腺及頜下淋巴結(jié)。1例有呼吸道受累,臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰及痰中帶血,其余5例無臨床表現(xiàn)。

表1 Ig G4相關(guān)性肺病合并肺癌病例

3.2實(shí)驗(yàn)室檢查 6 例患者中4 例血清IgG4 升高,患者血IgG4值波動(dòng)為3.46～22.8 g/L,1例患者血清IgG4正常,還有1例患者考慮惡性腫瘤可能性大,直接行手術(shù)治療,未行血清IgG4 檢查。3例患者血清IgG 升高,患者血清IgG 濃度波動(dòng)為3.77～35.94 g/L。1例患者血細(xì)胞角蛋白19片段及鱗癌相關(guān)抗原升高,其余患者腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍內(nèi)。

3.3影像學(xué)檢查 6例患者均行胸部CT 檢查,1例為雙肺結(jié)節(jié),3例為單個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié),1例為圓形磨玻璃影,1 例為胸膜增厚。4 例患者IgG4-RLD與肺癌發(fā)生在同一病灶。1例伴暈征,3例伴胸膜凹陷,4例伴縱隔及雙肺門淋巴結(jié)腫大。4例患者行PET-CT 檢查,病灶攝取輕度升高,SUVmax波動(dòng)為2.1～3.3,腫大淋巴結(jié)代謝亦輕度升高,SUVmax波動(dòng)為2.3～6.8。

3.4病理學(xué)檢查 6例患者中包括鱗狀細(xì)胞癌3例,腺癌3例。4例患者表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞周圍大量成熟的漿細(xì)胞浸潤,免疫組織化學(xué)提示大量漿細(xì)胞呈IgG4陽性。3例伴纖維化改變及閉塞性靜脈炎。1例患者有2處病灶,1處病理為淋巴漿細(xì)胞浸潤、纖維化和局灶性靜脈炎,免疫組織化學(xué)提示IgG4陽性漿細(xì)胞;1處病理為腺癌。診斷為IgG4-RLD合并肺癌的3 例患者中,2 例患者先出現(xiàn)IgG4-RLD,后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)肺癌,其中1 例肺癌病灶與IgG4-RLD 為不同病灶;另1例患者既往先診斷為肺癌,外科手術(shù)切除后,隨訪期間出現(xiàn)IgG4-RLD。

3.5治療及預(yù)后 6例患者中3例腺癌患者接受外科手術(shù)治療,術(shù)后隨訪4個(gè)月至5年,期間未使用激素治療,肺部未出現(xiàn)新發(fā)病灶。1例合并鱗狀細(xì)胞癌患者接受外科手術(shù)治療后未使用激素治療,隨訪15個(gè)月后出現(xiàn)急性肺部惡化后死亡。因病情進(jìn)展快,未能及時(shí)明確病情。1例IgG4-RLD 患者診斷后使用糖皮質(zhì)激素治療,隨訪1年后發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶,病理檢查提示鱗狀細(xì)胞癌,后期失訪。1例鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)后隨訪4年未復(fù)發(fā),但出現(xiàn)胸膜及縱隔淋巴結(jié)病灶,病理診斷為IgG4-RLD。

4 討論

目前文獻(xiàn)報(bào)道大多關(guān)注IgG4-RD,很少專門報(bào)告IgG4-RLD。2009年Zen 等[3]對(duì)21 例IgG4-RLD 患者隨訪期間報(bào)告合并肺癌,但報(bào)告中未詳細(xì)描述該病例。我國IgG4-RLD 的研究尚處于起步階段,國內(nèi)尚無該病合并肺癌的報(bào)道。為此,本研究總結(jié)了IgG4-RLD 合并肺癌的臨床資料。

IgG4-RLD 與肺癌的關(guān)系尚不明確。多項(xiàng)研究提示IgG4-RD可提高患者罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[9-13]。Yamamoto等[9]隨訪了106例IgG4-RD患者,有11 例患者合并惡性腫瘤,包括肺癌(2例)、結(jié)腸癌(2例)、胰腺癌(1例)、非霍奇金淋巴瘤(1例)和黏膜相關(guān)組織淋巴瘤(1 例)等,IgG4-RD患者出現(xiàn)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的3.5倍。Shiokawa等[10]對(duì)108 例自身免疫性胰腺炎患者進(jìn)行研究,其中有18例患者合并惡性腫瘤,最常見的是胃癌(7 例)和肺癌(5 例)。Inoue等[11]通過研究235例IgG4-RD患者發(fā)現(xiàn),34例患者在診斷時(shí)或隨訪期間合并38 種惡性腫瘤(15%),包括胃癌(9例)、肺癌(3例)、結(jié)直腸癌(8 例)等,惡性腫瘤發(fā)生距IgG4-RD診斷的中位時(shí)間為4年。Asano 等[12]隨訪158 例IgG4-RD患者發(fā)現(xiàn)34例患者出現(xiàn)惡性腫瘤,其中肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌各5例。文章指出,其中76.4%的患者在IgG4-RD診斷后5年內(nèi)發(fā)生。Wallace等[13]分析125例IgG4-RD患者,有20例(16%)有惡性病史,其中2例患者合并肺癌。因此,有理由認(rèn)為IgG4-RD增加了患者發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中5 例患者肺癌發(fā)生于IgG4-RLD 診斷后1年內(nèi)。

有研究發(fā)現(xiàn)合并惡性腫瘤的IgG4-RD患者其發(fā)病時(shí)年齡顯著大于未合并惡性腫瘤的IgG4-RD患者,合并惡性腫瘤的IgG4-RD患者血清IgG、IgG4濃度與未合并惡性腫瘤的IgG4-RD患者相比顯著升高[12]。Shiokawa等[10]發(fā)現(xiàn)在IgG4-RD合并惡性腫瘤的患者的血清IgG4顯著高于沒有惡性腫瘤的患者。

目前尚無文獻(xiàn)報(bào)告明確IgG4-RLD 與肺癌伴發(fā)的機(jī)制,但關(guān)于IgG4-RD患者惡性腫瘤發(fā)生率提高的機(jī)制目前有以下推論：(1)研究發(fā)現(xiàn)IgG4-RD 中Th2細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用[14],提示下一步可以通過對(duì)Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞途徑進(jìn)一步研究了解IgG4-RD與惡性腫瘤的聯(lián)系。(2)副腫瘤綜合征是惡性腫瘤引起的全身性炎癥疾病。研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎患者1年內(nèi)發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[15]。該研究中部分患者手術(shù)切除惡性腫瘤后,隨訪期間胰腺IgG4-RD沒有復(fù)發(fā),推測(cè)IgG4-RD為一種副腫瘤綜合征。(3)慢性炎癥會(huì)在某些情況下誘發(fā)惡性腫瘤。炎癥反應(yīng)的介質(zhì),如細(xì)胞因子、自由基、前列腺素和生長(zhǎng)因子可誘導(dǎo)遺傳和表觀遺傳變化,包括腫瘤抑制基因的點(diǎn)突變,DNA甲基化和翻譯后修飾,并導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。

Inoue等[16]將IgG4-RLD 的胸部CT 表現(xiàn)分為4種類型：實(shí)性結(jié)節(jié)狀型、圓形磨玻璃影型、肺泡間質(zhì)型和支氣管肺泡型。IgG4-RLD 合并肺癌患者的影像學(xué)表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)或磨玻璃影,4例患者合并縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大,PET-CT 顯示結(jié)節(jié)及淋巴結(jié)代謝增強(qiáng)。部分患者伴縱隔/肺門淋巴結(jié)代謝升高,手術(shù)病理標(biāo)本僅見IgG4 陽性漿細(xì)胞富集,未見惡性細(xì)胞,提示臨床醫(yī)師此類患者以PET-CT進(jìn)行腫瘤分期不準(zhǔn)確,有條件患者應(yīng)盡量取病理檢查。

Fujimoto等[17]分析294個(gè)原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本中IgG4+漿細(xì)胞的數(shù)量和漿細(xì)胞IgG4+/IgG+比率。研究發(fā)現(xiàn)其中35例(11.9%)非小細(xì)胞肺癌患者的穿刺標(biāo)本見每個(gè)高倍視野超過20個(gè)IgG4陽性漿細(xì)胞;97%的手術(shù)標(biāo)本觀察到IgG4陽性漿細(xì)胞富集,部分腫瘤內(nèi)部或周圍可以觀察到閉塞性靜脈炎或動(dòng)脈炎。Scott等[6]發(fā)現(xiàn)肺腺癌細(xì)胞和IgG4陽性漿細(xì)胞可在同一結(jié)節(jié)內(nèi)與閉塞性靜脈炎共存,作者認(rèn)為IgG4陽性漿細(xì)胞的產(chǎn)生可能是對(duì)新生抗原的反應(yīng)。也有研究推測(cè)惡性腫瘤中的突變使免疫系統(tǒng)暴露于新抗原,引發(fā)自身免疫疾病[13]。

目前研究中對(duì)IgG4-RD合并惡性腫瘤的患者的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),治療包括手術(shù)、放療和化療等多種方法。Asano等[12]的研究中有11例IgG4-RD合并惡性腫瘤的患者接受了外科手術(shù)、化療或放射治療。其中8例患者后續(xù)接受了糖皮質(zhì)激素的治療,治療期間腫瘤未復(fù)發(fā);3例患者未接受激素治療。本研究中Ig G4-RLD 合并肺癌的患者在診斷肺癌后首先接受針對(duì)惡性腫瘤的治療,部分患者外科手術(shù)后未接受糖皮質(zhì)激素治療,隨訪期間(4個(gè)月至5年)未觀察到腫瘤的復(fù)發(fā)。

綜上所述,IgG4-RLD 為臨床少見疾病,IgG4-RLD 與肺癌共存的報(bào)道罕見。如臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足,易造成誤診漏診。本文報(bào)道了1例IgG4-RLD 隨訪期間發(fā)現(xiàn)肺癌的患者并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。筆者認(rèn)為,對(duì)于年齡較大(超過65 歲)、高血清IgG4濃度的IgG4-RLD 的患者需密切隨訪,當(dāng)患者出現(xiàn)任何提示惡性腫瘤的跡象時(shí),如體質(zhì)量減輕、貧血、腫瘤標(biāo)記物升高、病灶增大、出現(xiàn)新發(fā)病灶,需考慮合并肺癌的可能,再次活檢明確診斷。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突