探究醫藥中間體合成中雙乙烯酮的應用

李波

重慶英斯凱化工有限公司 重慶長壽 401220

作為基礎原料和有機原料的下游產品，有機化工中間體是精細化工產品生產所需的原料之一，對促進化學工業生產以及化工行業的發展有著重要的作用，而醫藥中間體就是較為典型的一種有機化工中間體。由于雙乙烯酮分子結構中含有兩個不飽和雙鍵，使得他具有高度的不飽和性，化學性質極為活潑，可多種有機物發生化學反應生成多種精細化工中間體，因而雙乙烯酮是非常重要的有機合成原料，廣泛應用于醫藥、農藥、染料等行業。

1 雙乙烯酮

雙乙烯酮（Diketene）又名乙酰基乙烯酮或乙烯基乙酰內酯，為無色或淡黃色有刺激性氣味的液體，能夠與大部分有機溶劑相溶，久置易聚合。雙乙烯酮屬于易燃液體，具有催淚性，對組織黏膜具有強烈的刺激性，中毒后可能會導致肺氣腫或肺水腫，嚴重情況下還會導致肺出血死亡[1]。

由于雙乙烯酮分子結構中含有兩個不飽和雙鍵，使得他具有高度的不飽和性，化學性質極為活潑，可與醇、胺、鹵素、酚、醛、酮、羧酸等發生加成、分解、聚合、硝化等反應生成多種精細化工中間體，因而雙乙烯酮是非常重要的有機合成原料，廣泛應用于醫藥、農藥、染料等行業[2]。下面將對國外醫藥中間體合成中雙乙烯酮的應用情況進行分析。

2 醫藥中間體合成中雙乙烯酮的應用

2.1 合成氯乙酰氯

將雙乙烯酮和氯氣通入甲氧基甲基磷酸二乙酯中，保持10±2℃攪拌反應5小時得到氯乙酰氯，純度達到98%以上，收率達到90%以上。

氯乙酰氯是重要的醫藥中間體，可用于合成醛糖還原酶抑制劑、抗菌藥、抗炎藥、抗潰瘍藥、安靜類藥等，如利眠寧、硝基安定、利多卡因、吡喹酮、美索卡因、氯硝西泮、哌倉西平、氟康唑、益康唑等。

2.2 合成乙酰乙酸乙酯

將雙乙烯酮和無水乙醇混合，以濃硫酸作催化劑酯化后減壓精餾得到乙酰乙酸乙酯。

乙酰乙酸乙酯廣泛用于藥物合成。例如，乙酰乙酸乙酯與間苯二酚環合得到4-甲基-7-羥基香豆素，這是抗過敏藥垢中間體；乙酰乙酸乙酯與氯芐縮合得到α-乙酰基苯丙酸乙酯，這是止咳藥止咳酮的中間體；乙酰乙酸乙酯與苯甲酰氯縮合得到苯甲酰乙酸乙酯，這是中樞興奮藥山梗菜堿鹽酸鹽的中間體；乙酸乙酯與硫脲環合，即制得抗甲狀腺藥物甲硫氧嘧啶（是冠脈擴張劑潘生丁的中間體）；乙酰乙酸乙酯也用于合成4-羥基香豆素，進而制造抗凝血藥物新抗凝；乙酰乙酸乙酯與1，3-溴氯丙烷環合得到2-甲基-3-乙氧羰基-5，6-二氫吡喃，這是血管擴張藥已酮可可堿的中間體；乙酰乙酸乙酯還用于合成雙氯苯唑青霉素鈉、羥氨芐青霉素、選擇性冠脈擴張劑延通心和唑嘧啶；乙酰乙酸乙酯與苯胺縮合得到4-羥基喹哪啶，用于消毒防腐藥克菌定的生產；乙酰乙酸乙酯與苯肼縮合得到1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮，可用于合成吡唑酮類解熱鎮痛藥如安乃近、氨基比林、安替比林等。

2.3 生產解熱止痛藥依匹唑

依匹唑是一種非甾體抗炎藥，有抗炎鎮痛及解熱作用，用于各種炎癥性疼痛，具有副作用小、鎮痛效果好的特點。以雙乙烯酮為原料制備依匹唑的過程如下：

2.4 3-氧基丁酸叔丁酯的合成

在叔丁醇和4-(二甲基氨基)哌啶中攪拌下滴入雙乙烯酮，滴完后保持40-50℃反應2h，減壓蒸餾得到3-氧基丁酸叔丁酯粗品，通過調pH值、萃取、精餾等工藝進行提純，產出率為85 %左右。

在頭孢類抗生素等有機合成中3-氧基丁酸叔丁酯有著重要的作用，在醫藥、農藥以及染料方面應用非常廣泛，如3-氧基丁酸叔丁酯還可以制備成4-碘2-甲氧基亞氨基-3-氧基乙酸、4-溴-2-甲氧基亞氨基-3-氧基乙酸以及4-氯-2-甲氧基亞氨基-3-氧基乙酸等。

2.5 2-氨基噻唑-4-乙酸鹽酸鹽

2-氨基噻唑-4-乙酸鹽酸鹽是頭孢替安（半合成的注射用第二代頭孢菌素）和米拉貝隆（用于膀胱過度活動癥的選擇性β3-腎上腺素能受體激動劑）的重要中間體。將雙乙烯酮溶解于二氯甲烷中，低溫攪拌下通入氯氣[3]，反應2小時后滴加硫脲水溶液，25-30℃反應1小時，降溫析晶得到2-氨基噻唑-4-乙酸鹽酸鹽。

3 結語

目前，我國雙乙烯酮年生產能接近30萬噸、年產量和需求量接近15萬噸，行業規模達到20億元。總需求量約為2萬噸/年，其中醫藥行業約占50%，農藥占40%。隨著我國精細化工行業特別是醫院中間體的生產向高端市場轉型，我國的雙乙烯酮的市場空間預計將進一步擴張，需求規模的增長有望提振雙乙烯酮市場的良性發展。