制藥用水TOC檢測中典型應用問題探析

彭小剛

重慶藥友制藥有限責任公司 重慶 401121

1 制藥用水TOC檢測方法的發展歷史

1996年，TOC方法被納入美國藥典（USP），與易氧化物測試方法并存，可使用任一方法檢測。1998年，USP23中，易氧化物測試方法被刪除，純化水和注射用水只允許使用TOC方法檢測有機碳含量。1999年，歐洲藥典EP2000版里采用了TOC方法，同年開始生效執行。純化水檢測允許易氧化物測試方法和TOC法并存，任選其一；注射用水檢測只允許使用TOC法。

2005年，中國藥典2005版附錄ⅧR里收錄了TOC法，但未在純化水和注射用水標準項里規定檢測TOC值。2010年，中國藥典2010版附錄ⅧR收錄了TOC法，純化水檢測允許易氧化物測試方法和TOC法并存，任選其一；注射用水檢測只允許使用TOC法。

2 TOC檢測技術介紹

TOC測定基本原理，目前都是使用氧化法將有機物氧化成CO2，進而通過檢測器檢測CO2含量，從而計算TOC值。

2.1 常用氧化技術

·高溫氧化（高溫爐絲+O2+Pt催化劑）

·加熱（90-130℃）+過硫酸鹽氧化

·紫外線（185nm）氧化+過硫酸鹽氧化

·紫外線（185nm）氧化+TiO2催化劑

·紫外線（185nm）氧化

2.2 氧化原理

2.3 常用檢測技術

·非分散紅外檢測（NDIR）

·直接電導率檢測

·薄膜分離+電導率檢測

3 制藥用水TOC檢測中典型應用問題探析

（1）當前TOC檢測技術有哪些，各種技術優缺點是什么，怎樣選擇合適的分析儀器？

基于TOC測定基本原理，傳統氧化方法分為2大類，即高溫氧化和濕化學氧化。濕化學氧化又可細分為紫外線氧化、過硫酸鹽氧化以及不同組合使用。CO2檢測方法主要使用非分散紅外檢測和電導率檢測[1]。各種氧化技術、檢測技術的優缺點比較見表1。

對用戶來說，如何選擇一款合適分析儀器包含但不限于以下考慮：

·水質類型：自來水、廢水含TOC值相對高，且有其它離子如Cl-、SO4

2-影響，應優選高溫氧化+非分散紅外檢測技術的分析儀。針對去離子水或高純水等水質，TOC含量低，其它離子影響小，應優選濕化學氧化+電導率檢測技術的分析儀。

·TOC含量：含量較高的優選高溫氧化+非分散紅外檢測技術的分析儀；含量較低的優選濕化學氧化+電導率檢測技術的分析儀。

·其它考慮：校準、操作、維護方便性，運行和維護成本，樣品測試周期時間，離線或在線檢測方式。

（2）中國藥典中制藥用水TOC限度標準究竟是0．5mg/L還是響應值“rs-rw”？

中國藥典2015版第四部“制藥用水總有機碳測定法”[2]中rs是系統適用性試驗中，含碳0．5mg/L蔗糖對照品溶液響應值，rw是總有機碳檢查用水響應值。在藥典中，明確規定了供試制藥用水的響應值rU應不大于rs-rw值，方認為該水符合藥典標準，因此TOC限度標準應是rs-rw更為準確。但在實際應用中，特別是對離線分析來說，系統適用性試驗頻次較高，通常為每周1次，每次測試rs-rw值并不固定，以此為限度標準操作性不強，故將理論值0．5mg/L作為制藥用水限度標準更具操作性。企業可根據rs-rw的長期統計值，采取一定安全限度作為企業內控標準[2]。

（3）制藥用水系統中采用了在線TOC監測，可以替代離線實驗室檢測嗎？

在中國藥典2015版第四部“制藥用水總有機碳測定法”[2]指出：采用經校正過的儀器對水系統進行在線監測或離線實驗室測定。在線監測可方便對水的質量進行實時測定并對水系統進行實時流程控制；而離線測定有可能帶來許多問題，如樣品被采樣容器及未受控環境因素污染。由于水的生產是批量進行或連續生產，究竟選擇離線或在線測定，應由水的生產條件和具體情況決定。

此外，在國際制藥工程協會頒布的《水和蒸汽系統》指南[3]中也指出：在線TOC測量可用于水質的最終質量保證測試，從而免除了定期實驗室分析的需要。

由以上闡述可以看出，在線TOC監測是可以替代實驗室檢測的，且在線監測相對于離線檢測更具優勢。但是這種替代應滿足以下幾個條件：

表1 各種氧化技術的分類和優缺點比較

·測試期內，在線TOC儀器應經過校準，且應通過系統適用性試驗。尤其應關注儀器校準和系統適用性試驗周期，應充分保證儀器的準確度和氧化能力。

·儀器的檢測靈敏度應保證檢測限≤0．05mg/L。

·所測水質應能真實代表水系統的TOC水平，應保證取樣點和取樣水質的代表性。

·企業應有明確程序規定在線TOC監測值應用于水質的最終判定。

此外，當用在線TOC檢測替代離線檢測時，還需考慮儀器發生故障時的備用儀器問題。

（4）制藥用水系統中，在線TOC監測位點應安裝于哪些位置？

通常制藥用水中在線TOC監測位點可安裝于：

·進水水質的變化可能污染樹脂、反滲透膜等，這些單元進水處可監測TOC。

·活性炭過濾器、反滲透單元的出水可監測TOC，從而對濾料和膜的維護起到預警作用。

·純化水最終處理單元和多效蒸餾水機出水監測TOC，從而保證合格水進入貯罐。

·貯存/分配系統回路中監測TOC，從而控制不合格水排掉，不再返回貯罐中。

（5）TOC檢測可取代微生物和細菌內毒素測試嗎？

微生物、細菌內毒素均屬于有機物，盡管TOC檢測值在一定程度上可指示微生物污染和細菌內毒素污染，這些污染的增加會導致TOC值上升，但是這些污染與TOC水平之間不能建立定量線性關系，故通過TOC檢測并不能定量反映水質的微生物水平和細菌內毒素水平，TOC檢測不能替代微生物檢測和細菌內毒素測試。

（6）系統適用性試驗和儀器校準之間有什么關系？

系統適用性試驗主要是考察TOC分析儀器的氧化能力是否符合標準，而儀器校準主要是針對檢測器等計量功能部件，是保證檢測結果準確性的基礎。儀器投入使用前，首先要做的是校準，在校準合格基礎上才開展系統適用性試驗。

（7）系統適用性試驗和儀器校準應以什么周期進行？

系統適用性試驗、儀器校準周期，取決于儀器采用何種檢測技術以及功能部件的穩定性。

由于系統適應性試驗主要是考察儀器的氧化能力是否發生變化，基于紫外燈管性能的穩定性（使用壽命通常可達4000小時以上，每天連續使用4小時，則1支紫外燈管通常可使用3年），短期內其氧化能力并不易發生改變。因此，在線TOC分析儀的系統適用性試驗每年或半年進行1次是可行的。如果在線TOC監測完全替代實驗室檢測，為了防止儀器可能出現的不能及時發現的性能故障，此時可將系統適用性試驗縮短至每月1次或更短時間[3]。對于離線TOC分析儀的系統適用性試驗，通常要求每次測試前進行。對于使用電導率檢測器的分析儀，電導率檢測器性能穩定，不易漂移，通常校準周期為1年。

總之，無論是在制藥用水系統的TOC工程實踐中或是TOC檢測中，可能會遇到各種應用問題，在分析這些問題原因并尋求解決途徑時，需基于需求、風險和儀器原理進行分析并解決問題。