人附睪蛋白4在腫瘤中的研究進展

王倩倩 王巧麗

[摘要]人附睪蛋白4（HE4）是一種主要存在于生殖系統(tǒng)上皮，如附睪上皮、輸卵管上皮等中的分泌性蛋白，在免疫系統(tǒng)中占據(jù)著舉足輕重的地位。隨著現(xiàn)代研究的進展，HE4已成為近年來最流行的腫瘤標志物之一。HE4在正常組織中呈限制性表達，在良性腫瘤中表達較低，但在惡性腫瘤中，特別是對上皮性卵巢癌具有高度特異性，并且在其他腫瘤如子宮內(nèi)膜癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌等中也表現(xiàn)出不同程度的高表達。HE4的出現(xiàn)為腫瘤的早期確診、改善患者愈后帶來了福音。本研究對HE4在不同腫瘤中的表達進行綜述，旨在為臨床工作中HE4的推廣應用提供參考。

[關(guān)鍵詞]人附睪蛋白4;卵巢癌;子宮內(nèi)膜癌;肺癌;胰腺癌;乳腺癌

[中圖分類號] R711.75? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）7（b）-0019-04

[Abstract] Human epididymis protein 4 （HE4） is a secreted protein， mainly found in the epithelium of the reproductive system，such as epididymis epithelium， fallopian tube epithelium， and so on. It plays an importment role in the immune system. With the progress of research， HE4 has become one of the most popular tumor markers in recent years. HE4 is restricted in normal tissues and low in benign tumors， but is highly specific in malignant tumors， especially epithelial ovarian cancer， and also highly expressed to varying degrees in other tumors，such as endometrial cancer， lung cancer， pancreatic cancer， and breast cancer. The emergence of HE4 brings good news for early diagnosis of tumor and and the improvement of patients. This article reviews the expression of HE4 in different tumors， aiming to provide a reference for the promotion and application of HE4 in clinical work.

[Key words] Human epididymis protein 4; Ovarian cancer; Endometrial cancer; Lung cancer; Pancreatic cancer; Breast cancer

惡性腫瘤是困擾世界各地醫(yī)療專業(yè)人員的疾病之一，而卵巢癌卻是婦科癌癥中最致命的疾病，因此臨床上一直期盼出現(xiàn)對卵巢癌具有高特異性、敏感性的腫瘤標志物。人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）的出現(xiàn)，填補了這一空缺，使得卵巢癌得以在早期階段就被發(fā)現(xiàn)。HE4是乳清酸性蛋白結(jié)構(gòu)域家族中的一個分泌性蛋白，包含一些蛋白酶抑制劑成分。HE4最初被發(fā)現(xiàn)時，是參與上皮細胞的天然免疫防御屏障。隨著研究的進展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌中表達較高[1]。在臨床上，HE4也已被公認為是卵巢癌篩查的新生標志物，可用于卵巢癌的診斷參考和復發(fā)預測[2]。此外，血清HE4也是早期診斷子宮內(nèi)膜癌、肺癌[3]、胰腺癌[4]以及乳腺癌[5]可依據(jù)的強有力指標。這暗示了研究者，HE4能夠為某些惡性腫瘤的輔助診斷提供可靠依據(jù)。本研究通過對HE4的表達進行分析，以及其在不同腫瘤中的研究進展進行綜合性的逐一講述，探討HE4在惡性腫瘤中的臨床應用價值，以便能夠?qū)E4更為廣泛、更加普及的應用在臨床腫瘤的早期診斷中。

1 HE4的結(jié)構(gòu)與表達

HE4是一種分泌糖基化蛋白，屬于WFDC（原稱WAP）家族，WAP四-二硫核心結(jié)構(gòu)域2（WFDC2），HE4的編碼基因在20號染色體上，與細胞外蛋白酶抑制劑有非常高的相似性，是一個分子質(zhì)量相對較小、酸性、半胱氨酸含量豐富的分泌性蛋白。HE4是在1991年由Kirchhoff等[6]在男性附睪上皮細胞中發(fā)現(xiàn)的，最初被認為是附睪所特有的、與精子成熟有關(guān)的蛋白質(zhì)。隨著研究的不斷深入，自2003年以來，HE4被認為是最有希望的卵巢癌標志物。

HE4并非腫瘤特異性蛋白，在人體正常組織中呈限制性表達，如附睪、氣管、唾液腺、呈現(xiàn)較高水平表達。但讓人震驚的是，HE4卻不在正常卵巢中表達，而在卵巢癌中高表達，同時，也在其他腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、肺腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌等中呈現(xiàn)不同程度的表達。Zhu等[7]研究發(fā)現(xiàn)，向腫瘤細胞內(nèi)注射HE4，使其過表達，可導致腫瘤的侵襲性生長和體積增大。Lu等[3]發(fā)現(xiàn)HE4的過表達可促進SKOV3細胞與纖維連接蛋白之間的粘附。James等[8]研究表明，HE4的過度表達、腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移可能與PI3 K/AKT通路有關(guān)，這在分子水平上為HE4在腫瘤篩查中的作用提供了有力的證據(jù)。

2 HE4在不同惡性腫瘤中的臨床應用

2.1 HE4在卵巢癌中的應用

卵巢癌是一種高度致命的疾病，其特點是起病隱匿，病死率高，5年生存率<30%。目前，上皮性卵巢癌生物標志物（CA125）廣泛用于卵巢癌的診斷，但其敏感性和特異性在早期患者中顯著降低。此外，CA125也在多種常見的良性疾病中表達，例如子宮腺肌病、盆腔炎和卵巢交界性腫瘤。很多文獻報道，HE4在診斷卵巢癌方面比CA125更具特異性，并且對已建立的CA125同樣敏感，且在良性疾病中不太可能升高[9]。HE4表達的卵巢腫瘤中約半數(shù)以上沒有CA125的表達[10]。林冠能等[11]證實HE4與CA125和ROMA相比，HE4對卵巢癌的診斷更具特異性，臨床價值高于后兩者，且絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者之間HE4的表達沒有顯著差異，這使早期卵巢癌的誤診率大大降低。

卵巢癌重要的輔助治療手段是化療，首選化療方案是鉑類與紫杉醇聯(lián)合使用。Glaz等[12]研究證明，HE4可能是預測鉑敏感性、完全臨床緩解和手術(shù)結(jié)果的一個很好指標。Nassir等[13]的研究結(jié)果表明，HE4可預測化療結(jié)束后12個月內(nèi)的疾病復發(fā)，以及治療結(jié)束后6個月內(nèi)的復發(fā)。令人頭痛的是，化療者易發(fā)生耐藥。Karlsen等[14]研究表明高表達的HE4可促進SKOV3、OVCAR8細胞對順鉑和紫杉醇的耐受性。Ribeiro等[15]敲除高表達的HE4基因可以引起部分耐藥逆轉(zhuǎn)，因此，HE4的過度表達可促進卵巢癌患者的耐藥性。其機制牽涉多種因素及機理，包括PI3K/AKT、ERK/MAPK信號通路的上調(diào)，這些途徑的激活抑制了腫瘤的凋亡，此外，HE4過度表達還可以改變微管蛋白水平，促進微管穩(wěn)定性，導致機體耐藥[8]。

可見，HE4在監(jiān)測卵巢癌的治療效果、評估復發(fā)中發(fā)揮著重要作用，并與患者生存期有著密不可分的聯(lián)系。

2.2 HE4在子宮內(nèi)膜癌中的應用

子宮內(nèi)膜癌是危害女性生命的惡性腫瘤之一，占女性惡性腫瘤的7%，好發(fā)于圍絕經(jīng)期婦女。隨著人口老齡化及肥胖人口的增多，子宮內(nèi)膜癌的患病率有上升的趨勢，且患病年齡逐漸變小。CA125是診斷內(nèi)膜癌常用的標志物，但敏感性和特異性較差。Hu等[16]研究表明，HE4篩查子宮內(nèi)膜癌的準確性可能優(yōu)于CA125。Moore等[4]研究發(fā)現(xiàn)，各個分期的內(nèi)膜癌患者HE4水平均有升高，而且對于早期內(nèi)膜癌，HE4比CA125更敏感，因此HE4有望成為早期子宮內(nèi)膜癌診斷的可靠指標。此外，Li等[17]研究表明，HE4的表達不僅與子宮內(nèi)膜癌分化程度成正比，還與肌層浸潤有關(guān)，在一定程度上可反映患者的預后。Zanotti等[18]證實，術(shù)前HE4水平升高是影響子宮內(nèi)膜癌患者總生存期，無病生存期和無進展生存期的獨立預后因素。鄒純靜等[19]研究了60例子宮內(nèi)膜癌患者和70例健康受試者，表明HE4在子宮內(nèi)膜癌中的表達明顯高于健康受試者（P<0.05），且HE4水平與子宮內(nèi)膜癌分類、臨床分期、病理分級無明顯關(guān)系，而與患者的年齡、癌灶大小、肌層浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的關(guān)系。

2.3 HE4在肺癌中的應用

肺癌的年發(fā)病人數(shù)約為160萬，占所有惡性腫瘤的13%。氣管鏡、胸腔穿刺術(shù)是診斷肺癌最可靠的方法，但這種侵襲性檢查不能作為早期篩查或持續(xù)監(jiān)測的主要手段。此外，臨床上常用的腫瘤標志物：如CEA、Cyfra21-1、NSE、CA199等，但這些指標不能單獨用于肺癌的早期診斷。Tokuishi等[20]在肺癌細胞胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了HE4蛋白。張平等[21]發(fā)現(xiàn)肺炎患者和正常體檢人群血清中HE4水平明顯低于肺癌患者。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，HE4除了能協(xié)助進行肺癌的初步診斷，還能幫助醫(yī)生對肺癌的預后、療效等進行綜合評估。Liu等[22]表明肺癌患者的血清HE4水平與患者生存率成正相關(guān)，HE4水平高的肺癌患者3年生存率明顯低于相應低水平患者。Yamashita等[23]研究表明HE4的表達和肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也有一定程度的相關(guān)性，可成為評估肺腺癌患者預后的獨立指標。

2.4 HE4在胰腺癌中的應用

胰腺癌約占所有癌癥的3%，占癌癥相關(guān)死亡的7%，據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，被確診為胰腺癌后一年和五年生存率分別為25%和5%，因此，及時、有效的篩查胰腺癌至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)HE4蛋白在胰腺癌組織中高表達。O′Neal等[24]發(fā)現(xiàn)，在220例胰腺癌中約有46.8%的患者可檢測到HE4蛋白，在胰腺上皮肉瘤中未檢測到HE4蛋白表達。劉偉旗等[25]表明HE4在胰腺癌中的水平明顯高于對照組，其敏感性與特異性分別為77.1%和90.2%。Huang等[26]采用免疫組化技術(shù)檢測正常胰腺組織，胰腺癌組織及癌旁組織顯示，HE4的表達在胰腺癌中顯著增加，特異性高達93.75%，而正常或鄰近組織中的表達水平非常相似，且均比胰腺癌組織中的表達水平低。Huang等[26]對HE4水平與臨床分期和病理分級進行相關(guān)性分析，顯示HE4表達強度與病理分級無顯著相關(guān)性，與臨床分期成負相關(guān)（r=-0.59）。可見HE4與胰腺癌之間存在密不可分的關(guān)聯(lián)。

2.5 HE4在乳腺癌中的應用

乳腺癌是危害女性健康的另一個殺手。臨床上，目前用于檢測乳腺癌的腫瘤標志物是CA153，但令人非常不滿意的是，其靈敏度和特異性較差。Galgano等[27]報道，HE4在乳腺導管癌中也有表達，這一發(fā)現(xiàn)為乳腺癌的早期診斷提供參考，同時也彌補了CA153在診斷乳腺癌中的不足。Gunduz等[5]發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血清HE4水平顯著高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其敏感度和特異性分別為61.11%、68.75%。此外，王英等[28]也發(fā)現(xiàn)HE4在乳腺癌組織中的表達高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且淋巴結(jié)陽性組高于淋巴結(jié)陰性組。Kamei等[29]對乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，HE4的表達情況與具體病理類型沒有太大的關(guān)系，然而，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，HE4的表達相應增加，HE4陽性患者的5年生存率（62.2%）低于HE4陰性（85.6%）患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3小結(jié)

HE4在一系列惡性腫瘤，特別是婦科、肺和胃腸道起源的惡性腫瘤中有上調(diào)作用，且是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）唯一新批準用于診斷卵巢癌的標志物。HE4已被反復證實為早期診斷或篩查腫瘤最有效的生物標志物之一，值得在臨床工作中廣泛推廣。

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