乳腺癌新輔助化療對前哨淋巴結活檢的影響

耿盛凱，張宏偉

復旦大學附屬中山醫院普通外科，上海 200032

乳腺癌的新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)作為一種新的治療思路，正被廣泛應用。與輔助治療相比，NACT雖并未顯示總生存期的改善，然而其在增加可手術率和保乳(breast conserving，BC)率等方面有明顯優勢。但能否降低腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection，ALND)率仍有爭議。前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)作為一種預測腋窩淋巴結轉移的術式，已被廣泛接受。然而，NACT后前哨淋巴結活檢的假陰性率(false negative rate，FNR)高及檢出率(identification rate，IR)低的問題如何解決有較多爭議。本文回顧了近10年來關于乳腺癌進行NACT后前哨淋巴結活檢方面的研究，并分析NACT對前哨淋巴結活檢的影響。

腋窩淋巴結狀態是預測乳腺癌生存的重要預后因素之一。腋窩淋巴結陽性者，除手術切除原發腫瘤、清掃腋窩淋巴結外，還需術后化療和放療。然而，ALND與淋巴水腫、手臂疼痛以及肩部運動范圍減少等并發癥的發生相關[1]。對于無淋巴結轉移患者，SLNB與ALND相比在局部復發率、無病生存期及遠期生存率等方面無明顯差異[2]，因此對淋巴結陰性患者，SLNB完全可以取代ALND。

NACT不僅在局部晚期乳腺癌的治療中起重要作用，而且在早期乳腺癌中的應用也越來越多。納入9項隨機研究(3 946例患者)的meta[3]分析發現，接受NACT的患者與接受輔助治療的患者之間沒有明顯的生存差異。但是仍有文獻[4]指出NACT的許多益處，包括增加保乳手術的機會和減少ALND，更重要的是，一旦在NACT中達到了病理完全緩解(pathological complete recovery，PCR)，對于患者來說有很好的預后意義[5]。對于腋窩陰性乳腺癌患者來說，SLNB可以替代ALND，目前是一標準的術式。然而NACT后能否行SLNB仍未達成共識，其IR相對較低及FNR較高可能是根本原因。本文通過文獻復習來分析在接受NACT的乳腺癌患者中SLNB能否代替ALND。

1 臨床淋巴結陰性乳腺癌患者

很多大型研究就有關臨床淋巴結陰性患者NACT與前哨淋巴結的關系進行了探索。Hunt等[6]的研究顯示，先行NACT后前哨淋巴結活檢組(n=575)和直接進行前哨淋巴結活檢組(n=3 171)的IR分別為97.4%和98.7%，FNR分別為5.9%和4.1%(P=0.39)，無明顯統計學差異。中位隨訪47個月后，兩組局部復發率分別為0.9%和1.2%，也無統計學差異。Tan等[7]在meta分析中總結了2000至2008年發表的10項研究，共納入449例患者，皆為臨床淋巴結陰性，SLNB的FNR為7%，提示對于臨床淋巴結陰性的患者，NACT后SLNB陰性時可以避免ALND。對NSABP B-18和B-27[8]的聯合分析顯示[4, 9]，接受乳腺癌NACT的患者約70%在治療前臨床上為淋巴結陰性。3 088例患者中局部和區域復發事件335例(10.9%)；年齡、腫瘤大小、接受NACT之前的臨床淋巴結狀態、病理淋巴結狀態及乳腺腫瘤對NACT的反應均是區域復發的獨立預測因素[8]。對于接受NACT后的臨床淋巴結陰性的患者，行腫瘤切除術和乳腺放療后，其局部淋巴結復發率低(0.5%～2.3%)，不受淋巴結病理狀態及乳腺腫瘤對NACT的反應這2個預測因素的影響。在臨床淋巴結陰性乳腺癌患者中，行NACT治療后進行乳房切除術，局部淋巴結復發率也較低(2.3%～6.2%)，此方式也不受腫瘤大小因素的影響。因此，對于乳腺癌臨床淋巴結陰性的患者，NACT后前哨淋巴結的IR及FNR均不受影響，患者的無病生存期和遠期復發率與未接受NACT者無差異，NACT是一項可行的措施。

2 臨床淋巴結陽性的乳腺癌患者

對于腋窩淋巴結陽性的患者，在NACT后進行SLNB也有一些研究，但結果具有較大爭議。早期的NSABP B-27[9]研究中包含了臨床淋巴結陽性及陰性的患者，343例腋窩淋巴結陽性患者在接受了NACT后完成了SLNB及ALND，總的FNR為10.7%(其中有15例為臨床淋巴結陽性的患者)，與臨床腋窩淋巴結陰性患者相比，無明顯統計學差異。在法國的一項回顧性研究[10]中，臨床淋巴結陽性患者65例，陰性者130例，FNR分別為15%和9.4%，無明顯統計學差異。但在MDACC[11]研究中，共有150例病理結果證實為淋巴結轉移的患者入組，111例在NACT后均經過了SLNB以及ALND，其IR為93%，但FNR為20.8%，與之前的研究結論不同，提示對于臨床淋巴結陽性的乳腺癌患者，ALND仍是必須的。

在2013年發表的SENTINEL研究[12]中，712例臨床淋巴結陽性乳腺癌患者經過NACT后592例轉為陰性(影像學及臨床體格檢查均陰性)，這些患者同時接受了SLNB及ALND，其IR只有80.1%、FNR為14.2%。在另一項研究[13]中，共有649例臨床淋巴結陽性的患者在NACT后接受了SLNB及ALND，FNR為12.6%，仍然大于該研究預設的FNR≤10%的研究終點。

2016年的一篇meta分析[14]納入19項獨立研究，包含3 398例患者，接受NACT之前患者均為臨床淋巴結陽性，總的IR為90.9%，FNR為13%，比2014年發表的meta分析[15](15項獨立研究、2 245例患者入組，總的FNR=14%)要低，差異原因可能為患者的數量不同、外科技術的進步以及患者的選擇不同。2019年最新的一項研究[16]也發現，對于NACT前腋窩淋巴結陽性的乳腺癌患者，總的IR為89%、FNR為13%。值得一提的是，Tan在2011年發表的文章[7]中提到，尋找前哨淋巴結方法的不同會對結果產生影響，包括注射部位及所用示蹤材料的不同，不同的示蹤方法所獲得的前哨淋巴結數量不同會對結果產生影響，這與后續的研究(包括SENTINEL[12]以及ACOSOG Z1071研究[13])的結論相似(表1)。

表1 SENTINEL[12]以及ACOSOG Z1071[13]研究中的FNR

對于所用示蹤材料的個數，在SENTINEL試驗中，1表示單用的示蹤材料為放射性膠體，2表示結合美蘭染色；在ACOSOG Z1071中，1表示使用單獨的放射性同位素或美蘭染色，2則表示兩者聯用. FNR：假陰性率

近年來，研究[17-19]對示蹤技術對FNR的影響方面做了進一步分析。首先，NACT通過殺死腫瘤細胞或產生大塊的病理組織引起淋巴管纖維化，從而堵塞淋巴管的引流通道，導致示蹤劑不能順利匯入前哨淋巴結，而經旁路匯入了非前哨淋巴結，導致前哨淋巴結未能準確獲得。其二，化療可以誘導原發性腫瘤和對化療產生部分或者完全反應的腋窩淋巴結發生特征性的組織學改變，包括大量纖維化，通常伴隨泡沫狀組織細胞浸潤、鈣化、脂肪壞死和血鐵黃素沉積等。對于病理證實的陽性淋巴結，NACT后，若沒有發現這種相比于新輔助化療之前SLNB的治療誘導的變化，那么這種變化可能已經改變了淋巴管的引流模式。因此，使用最佳示蹤技術可以減少FNR。

近年來有許多新的示蹤技術被應用，目的是為了降低臨床淋巴結陽性乳腺癌患者的前哨淋巴結的FNR。2015年發表的文章[20]提到了用放射碘結合MARI程序檢測NACT后淋巴結的病理反應，可以將FNR降至7%，但是這種方法的成本較高、耗時較長，能否大規模推廣有待進一步的評估。也有文章[21]指出，NACT后應用彩超檢查評估前哨淋巴結狀態也可以有效降低FNR；在2018年AnnSurgOncol發表的文章[22]指出，NACT前用夾子標記可疑的前哨淋巴結轉移，NACT后評估這些標記的前哨淋巴結可以有效降低FNR。Jung等[23]的研究發現，加入吲哚箐綠熒光可提高NACT后前哨淋巴結的檢出率，從而可降低FNR。

還有研究表明，并不是所有的初診臨床淋巴結陽性的乳腺癌患者在接受NACT后，都需要接受SLNB。發表在JAMA上的一篇文章[24]顯示，NACT后如果達到PCR，腋窩淋巴結轉移的風險很低。該研究對527例穿刺確診的人類表皮生長因子(HER2)+或三陰性T1～2、 N0或N1乳腺癌進行NACT，初始診斷時腋窩淋巴結陰性組290例，PCR 40.4%(116例)，而未達PCR者腋窩淋巴結轉移率為5.7%。初始淋巴結陽性組237例，PCR率32.5%(77例)，腋窩淋巴結陰性率89.5%，未達PCR者腋窩淋巴結陽性率57.5%。研究認為NACT后達到PCR的T1N0M0、T2N0M0的HER2+/TN患者幾乎無腋窩淋巴結轉移，這些患者即使不進行腋窩手術，其淋巴結轉移風險也較低。在將來臨床實踐中，這類患者有可能避免腋窩手術。而未達PCR的患者SLNB仍然是必需的。也有研究[25]表明，乳腺癌的不同分型也許會影響患者NACT的療效，從而影響其NACT后前哨淋巴結的IR及FNR。但該研究入組患者相對較少，其意義尚有待進一步觀察。Classe等的研究[26]發現，乳腺癌患者NACT后殘余腫瘤的大小及是否有淋巴結脈管侵犯，均會影響其前哨淋巴結轉移的IR及FNR，這對今后的研究有一定的提示意義。

總之，所取前哨淋巴結數量、所用的示蹤技術方法的多寡均會對SLNB的結果產生較大影響。對于臨床淋巴結陽性患者而言，前哨淋巴結的FNR比臨床淋巴結陰性的患者高。因此，對臨床淋巴結陽性的患者采用SLNB代替ALND依舊存在不小的風險。新技術的應用雖然能帶來FNR降低的獲益，但是成本較高，能否大范圍推廣仍有待進一步探討。

關于檢出的前哨淋巴結數量是否影響FNR仍有不同看法，在SENTINEL研究[12]中，所取淋巴結數量的平均值為2個，其研究結果也表明所取淋巴結數量越多，FNR越低。但大型隨機試驗[27-30]表明，并不是所有的患者前哨淋巴結轉移的數量在2或者2以上，因此這一方法的可行性有待繼續考證。2017年ST.GALLEN會議，對有關接受NACT的乳腺癌患者與腋窩手術關系的話題進行了表決：初診時觸診和超聲腋窩陰性可行SLNB，贊成95.7%，基本達成共識。但對此種情況下何時行SLNB，仍有爭議，60%專家同意SLNB的最佳時機是在NACT后。

診斷時臨床淋巴結陽性及化療后腫瘤降期的患者是否可行SLNB則爭議較大，如：檢出1～2枚淋巴結，SLNB適合，同意42.9%、反對53.6%；SLNB僅適用于特定情況，如檢出2枚以上，贊成52.2%、反對30.4%、棄權17.4%； SLNB僅適用于特定病例，如診斷時植入定位夾或粒子的淋巴結的定向清除，同意50%、反對28.6%、棄權21.4%；如果前哨淋巴結存在微小轉移，可以避免ALND，贊成48.5%、反對45.5%、棄權6.1%；單一前哨淋巴結陽性可避免ALND，贊成20%、反對80%。

結論：(1)對于臨床淋巴結陰性的乳腺癌患者，SLNB結果陰性可以代替ALND已經達成共識；(2)對于臨床淋巴結陽性的乳腺癌患者，SLNB能否代替ALND依舊存在較大爭議。

3 問題與展望

在臨床淋巴結陰性的乳腺癌患者中，經過NACT后，常可降低腋窩淋巴結分期，SLND的檢出率較高，FNR較低，可以較為準確地預測腋窩淋巴結的情況，對判斷是否進行ALND是一項可靠的措施。對NACT后達PCR者前哨淋巴結陽性率低，是否可以避免腋窩手術尚需更多的臨床試驗數據證實。在臨床淋巴結陽性的乳腺癌患者中，NACT后的SLNB是否是ALND的有效替代方法仍有爭議。對于這一類患者，可以通過更精細的患者選擇和技術的進一步優化來改善FNR和IR。使用聯合示蹤劑對前哨淋巴結定位、獲取至少2枚前哨淋巴結，對放置標志物的陽性淋巴結定向清除等措施，均可以在NACT后提高SLNB的IR及降低其FNR。