科學家揭示抗結核新藥作用機制

朱漢斌 黃博純

中科院廣州生物醫藥與健康研究院研究員張天宇團隊與廣州市胸科醫院劉健雄團隊等合作揭示了抗結核新藥TB47的作用機制。相關研究日前發表于《自然—通訊》。

據介紹，現有抗分枝桿菌療法普遍存在使用周期長和毒性高等問題，且由于耐藥菌不斷出現，臨床療效愈發不佳。

在和澳大利亞聯邦科學與工業研究組織進行的一項國際合作項目中，團隊檢測發現TB47對Mu（布魯利壞死分枝桿菌）表現出驚人的殺菌活性。為揭示TB47作用機制，團隊使用海分枝桿菌和Mu進行耐藥菌株篩選，并成功獲得了耐藥的突變株。

“這些突變株菌在QcrB基因上存在單堿基突變。QcrB參與的是分枝桿菌中的電子傳遞鏈，然而在分枝桿菌中還存在非QcrB參與的互補通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路很可能會保護分枝桿菌免受TB47的殺傷作用。”張天宇表示，進一步研究證明Cyt-bds通路在不同的分枝桿菌中的活性不同。其團隊在進行生物信息學分析時，發現在麻風分枝桿菌中甚至沒有與Mtb（結核分枝桿菌）的Cyt-bds通路相關酶的同源蛋白。

該發現啟示，一些代謝通路或酶在不同分枝桿菌中存在顯著活性差異，因此開發抗結核新藥時需要直接使用Mtb。比如抗結核一線藥物吡嗪酰胺，其幾乎只對Mtb有活性，對與Mtb高度相似的牛結核分枝桿菌沒有活性。

該研究也啟示，如果可以尋找到Cyt-bds通路的抑制劑，將該抑制劑和TB47聯合使用，那么對于Cyt-bds通路較強的菌株，如Mtb，同樣可能會產生驚人療效。

據了解，該抗結核候選藥物TB47已獲得中國和美國專利授權并進入臨床前研究。