索磷布韋、達拉他韋聯合利巴韋林對基因1b 型慢性丙肝患者HCV RNA 轉陰率的影響

童陸媛 童照威 鐘劍鋒 張 春

丙型肝炎是臨床常見的傳染性疾病之一。丙型肝炎分為6 種基因型，而我國以基因1b 型為多見，該基因型在丙型肝炎中占比高于55%[1]。達拉他韋與索磷布韋均為常用的直接抗病毒藥物，既往研究提出，無肝硬化背景的慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者可聯合應用達拉他韋與索磷布韋，無需加用利巴韋林，療程為12 周；低病毒載量的CHC 患者應用達拉他韋聯合索磷布韋的標準療程為12 周，但聯合應用利巴韋林能否減少療程，目前尚無定論[2]。為此，本研究選取浙江省湖州市中心醫院開發區分院感染科收治的基因1b 型CHC 患者82 例，分析索磷布韋、達拉他韋聯合利巴韋林對基因1b 型CHC 患者丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）RNA轉陰率的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 將浙江省湖州市中心醫院開發區分院感染科2016 年1 月—2017 年6 月收治的82 例基因1b 型CHC 患者作為研究對象，根據患者治療方法的不同，分為觀察組36 例和對照組46 例。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者知情同意。

1.2 納入標準 （1）符合《丙型肝炎防治指南》相關診斷標準[1]；（2）血清HCV RNA 陽性，且HCV RNA定量為（1E+2～1E+5）IU/mL；（3）HCV 基因型為1b型；（4）無研究藥物過敏史或過敏體質。

1.3 排除標準 （1）妊娠期或哺乳期；（2）伴惡性腫瘤或其它病毒感染者；（3）伴酒精肝、心腦血管疾病、精神性疾病等；（4）中途放棄治療者；（5）臨床資料不全者。

2 方 法

2.1 治療方法 觀察組給予鹽酸達拉他韋片（上海中美施貴寶制藥有限公司，批號H20170242，規格：60mg/片）口服，60mg，每天1 次；索磷布韋（吉利德科學公司，批號H20170365，規格：400mg/片）口服，400mg，每天1 次；利巴韋林（浙江浙北藥業有限公司，批號H20170734，規格：50mg/片）口服，每次450mg，每天2 次，治療12 周。對照組給予達拉他韋聯合索磷布韋治療，用法及用量與觀察組相同，治療12 周。

2.2 觀察指標 分別于治療4、8、12 周時，通過實時熒光定量PCR 儀（購自美國ABI 公司，型號7500），采用逆轉錄熒光定量PCR 法對兩組患者血清HCV RNA 含量進行測定，檢測試劑盒購自賽默飛世爾科技（中國）有限公司（批號K1622），HCV 轉陰定義為其檢測值低于15IU/mL；記錄兩組患者治療結束后持續病毒學應答（sustained virological response，SVR）情況，統計患者治療結束后第4、12 周HCV RNA 不可測的比例；記錄兩組患者治療期間不良反應的發生情況，如貧血、皮疹、頭痛、疲勞、惡心及心悸等。

2.3 統計學方法 應用SPSS 23.0 統計軟件，計量資料用均數±標準差（） 表示并采用t 檢驗，計數資料的比較則用Fisher's 精確概率法，以P＜0.05 差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 兩組患者一般資料比較 觀察組男25 例，女11 例，年齡28～72 歲，平均（47.07±9.70）歲。對照組男29 例，女17 例，年齡26～69 歲，平均（46.15±10.36）歲。兩組患者性別和年齡比較，差異無統計學意義（P 均＞0.05）。

3.2 兩組患者HCV RNA 轉陰情況比較 治療4、8、12 周后，觀察組與對照組患者HCV RNA 轉陰率均較治療前明顯升高（P＜0.05）；但治療8、12 周時，兩組患者HCV RNA 轉陰率未見明顯升高，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者在治療4、8、12 周時HCV RNA 轉陰率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基因1b 型慢性丙型肝炎患者HCV RNA 轉陰情況比較[例（%）]

3.3 兩組患者SVR 發生情況比較 治療結束后第4、12 周，兩組患者SVR 發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組基因1b 型慢性丙型肝炎患者SVR 發生情況比較[例（%）]

3.4 兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組治療期間出現貧血、皮疹、頭痛、疲勞、惡心及心悸等不良反應發生率較對照組明顯升高（P<0.05）。見表3。

4 討 論

基因1b 型丙型肝炎的常用治療方案為不同直接抗病毒藥物聯合用藥、直接抗病毒藥物聯合利巴韋林。利巴韋林是一種合成的核苷類抗病毒藥，具有廣譜抗病毒活性，對多種RNA 及DNA 病毒均具有良好的抑制效果，可通過干擾病毒復制起到抗病毒的療效[4-5]。利巴韋林的作用機制在于該藥進入細胞內后，可被腺苷激酶磷酸化產生單磷酸，影響肌苷單磷酸脫氫酶活性，干擾鳥苷酸的合成，因此可起到干擾RNA 及DNA 病毒復制的作用[6]。

達拉他韋是一種NS5A 抑制劑，具有阻滯HCV RNA 復制及病毒粒子組裝的作用。索磷布韋在2013年于美國批準上市以來，在抗HCV 的臨床治療中發揮重要作用，已成為聯合抗病毒治療的重要藥物，是首個無干擾素治療的CHC 藥物，對不同基因型的HCV 感染患者均具有良好的治療效果[7]。達拉他韋聯合應用索磷布韋可有效治療不同基因型的非肝硬化CHC 患者，常規療程為12 周[8]，但目前尚無研究明確表明兩者能否通過聯合利巴韋林以起到減少療程，增強臨床療效的作用。

本研究發現，在治療4、8、12 周時，兩組患者HCV RNA 轉陰率較治療前增加；但治療8、12 周時，兩組患者HCV RNA 轉陰率并未繼續升高，與治療后8 周時的轉陰率持平。且兩組患者在治療4、8、12周時HCV RNA 轉陰率的比較，差異均無統計學意義。結果表明，達拉他韋、索磷布韋無論是否聯合利巴韋林，其對基因1b 型CHC 患者均具有顯著的臨床療效。分析其原因，可能因達拉他韋在病毒的復制及組裝過程中起到重要作用[9]；索磷布韋是核苷類聚合酶抑制劑之一，其通過與NS5B 正常底物競爭性結合位置，插入至合成的核苷酸鏈中，使得終止核苷酸鏈，取得抗病毒的效果[9-10]。達拉他韋與索磷布韋聯合應用可起到直接抑制、干擾HCV 核苷酸鏈復制，取得抑制病毒的顯著效果[11]。此外，本研究中，兩組患者在治療8 周時已取得較高的HCV RNA 轉陰率，提示達拉他韋+索磷布韋聯合治療可嘗試將療程縮短為8 周。

其次，本研究結果顯示，治療結束后第4、12 周，兩組患者HCV RNA 不可測比例比較，差異無統計學意義。結果表明，與達拉他韋聯合索磷布韋比較，達拉他韋、索磷布韋聯合利巴韋林治療結束后，其持續阻滯HCV 活性的能力未見明顯提高。惡心、頭痛、疲勞等均是直接抗病毒藥物的常見不良反應，多見于治療2 周內，治療4 周后癥狀可自行減輕；疲勞、頭痛、皮疹、貧血、惡心等是利巴韋林治療的常見不良反應。已有研究表明，索磷布韋聯合其它抗病毒藥對HCV 感染患者的治療可具有心悸等情況，具有心臟毒性，且利巴韋林可引起溶血性貧血，加重其原有的心臟疾病[12]。本研究發現，觀察組治療期間出現不良反應發生率較對照組明顯升高，提示達拉他韋、索磷布韋聯合利巴韋林存在一定的用藥風險性，容易引起貧血、皮疹、頭痛、疲勞、惡心及心悸等不良反應，對CHC 患者預后的改善存在一定影響。

表3 兩組基因1b 型慢性丙型肝炎患者不良反應發生情況比較[例（%）]

綜上所述，達拉他韋、索磷布韋是否聯合利巴韋林對基因1b 型CHC 患者的臨床療效相當，均有較高的HCV RNA 轉陰率，但聯合利巴韋林可能存在不良反應增加的風險，且達拉他韋+索磷布韋聯合治療基因1b 型CHC 患者可嘗試將療程縮短為8 周。