鹽酸右美托咪定對(duì)同期實(shí)施心臟瓣膜手術(shù)、冠脈搭橋手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響

米懷雪 張申

(濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院心外科，山東 濟(jì)寧 272011)

心臟瓣膜病與冠心病并存，且均具有手術(shù)適應(yīng)證，需同期外科手術(shù)或雜交手術(shù)。同期外科手術(shù)過(guò)程中不可避免造成腦循環(huán)的缺血缺氧及再灌注損傷，引起以腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-1β為主的炎性介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)腦缺血缺氧后血腦屏障的破壞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡造成術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)〔1，2〕。鹽酸右美托咪定(DEX)是 一種高效的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，能夠通過(guò)血腦屏障，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性、減輕心、腦、腎等重要臟器的缺血缺氧性損傷的保護(hù)作用〔3〕。研究證實(shí)DEX可減少心臟外科手術(shù)患者POCD的發(fā)生率，延遲POCD的發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間〔4〕。本研究旨在探討DEX對(duì)同期實(shí)施心臟瓣膜手術(shù)和冠脈搭橋手術(shù)患者術(shù)后POCD的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1一般資料 選取2014年3月至2017年9月于濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院老院區(qū)心臟外科一病區(qū)手術(shù)治療的心臟瓣膜病、冠心病患者178例，實(shí)施同期心臟瓣膜手術(shù)、冠脈搭橋手術(shù)，依據(jù)隨機(jī)對(duì)照原則分為DEX組和對(duì)照組各89例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合心臟瓣膜病外科治療的手術(shù)適應(yīng)證；②符合冠脈搭橋外科治療的手術(shù)適應(yīng)證；③告知患者及家屬同期手術(shù)的必要性及風(fēng)險(xiǎn)性，患者及其家屬簽署協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重凝血功能障礙；②心臟惡液質(zhì)；③活動(dòng)性內(nèi)出血史、腦梗死、腦外傷及動(dòng)脈瘤的患者；④術(shù)前蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)評(píng)分<26分；⑤既往精神疾患或長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜劑或抗抑郁藥物史；⑥無(wú)法配合完成認(rèn)知功能測(cè)試者。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較〔n(%),n=89〕

1.2麻醉、手術(shù)方法 手術(shù)在全身麻醉體外循環(huán)下進(jìn)行，麻醉前30 min肌注嗎啡10 mg，建立外周靜脈通路，行左側(cè)橈動(dòng)脈有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)。DEX組于氣管插管后予DEX(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.5 μg/kg，然后以0.5 μg/(kg·h)速度持續(xù)輸注至手術(shù)結(jié)束；對(duì)照組予等量生理鹽水。于右側(cè)鎖骨下靜脈穿刺放置三腔中心靜脈導(dǎo)管分別監(jiān)測(cè)中心靜脈壓、泵入相關(guān)血管活性藥，用于取血液檢測(cè)標(biāo)本，術(shù)中以七氟烷、異丙酚、瑞芬太尼和維庫(kù)溴銨0.05～0.10 mg/(kg·h)維持麻醉過(guò)程穩(wěn)定，腦電雙頻指數(shù)維持于40～55，術(shù)中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心率、血壓、心電圖和脈搏氧飽和度，必要時(shí)予以多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、硝酸甘油、硝普鈉、米力農(nóng)等血管活性藥物以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

手術(shù)方法：游離左側(cè)乳內(nèi)動(dòng)脈、大隱靜脈作為備用橋血管，通過(guò)動(dòng)靜脈插管常規(guī)建立體外循環(huán)，結(jié)合冠脈造影及心臟彩超決定搭橋部位和手術(shù)順序；先行大隱靜脈橋與病變冠脈血管遠(yuǎn)段吻合，再行心臟瓣膜手術(shù)，心臟復(fù)跳后，行升主動(dòng)脈壁-橋血管近端側(cè)吻合。兩組均于術(shù)后留置臨時(shí)起搏導(dǎo)線以備用，以保證手術(shù)順利完成。

1.3觀察指標(biāo) 分別于氣管插管后(T0)、手術(shù)結(jié)束即刻(T1)、術(shù)后第2天(T2)和術(shù)后第4天(T3)采集靜脈血5 ml，離心、分離血清，通過(guò)免疫夾心雙抗酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平(試劑盒由上海滬尚生物科技公司提供)。所有數(shù)據(jù)采用校正值，即實(shí)測(cè)值=術(shù)前血細(xì)胞比容/采樣時(shí)血細(xì)胞比容。

1.4認(rèn)知功能評(píng)估 于術(shù)前第1天(T4)及術(shù)后第2天(T5)和術(shù)后第4天(T6)采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分及MoCA評(píng)分監(jiān)測(cè)患者認(rèn)知功能，MoCA總分30分。MoCA評(píng)分≥26分為正常，<26分為POCD。MMSE評(píng)分最高30分，評(píng)分<27診斷為POCD。

1.5POCD發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率 于術(shù)后拔出氣管插管后第1天(T7)和第3天(T8)記錄POCD、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率。為減少誤差，MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分由同一名心理醫(yī)師、主治醫(yī)師共同完成。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析、t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血漿TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平比較 兩組T1～T3時(shí)TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平均較T0明顯升高(P<0.05)；DEX組T1～T3時(shí)均較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血漿TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平比較

與本組T0比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與DEX組同期比較：3)P<0.05，4)P<0.01

2.2兩組MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分比較 兩組T5和T6時(shí)MMSE、MoCA評(píng)分均顯著低于T4時(shí)(P<0.05)；DEX組T5和T6時(shí)均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組MMSE和MoCA評(píng)分比較分)

與本組T4比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與DEX組同期比較：3)P<0.05，4)P<0.01

2.3兩組POCD發(fā)生率、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩不良反應(yīng)發(fā)生率比較 DEX組T7和T8 POCD發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組低血壓、心動(dòng)過(guò)緩差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組POCD發(fā)生率、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%),n=89〕

與DEX組比較：1)P<0.05

3 討 論

POCD是心臟術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的并發(fā)癥，包括智力功能退化，主要表現(xiàn)為定向、知覺(jué)障礙，記憶力、集中力、判斷力降低，焦慮，幻覺(jué)失語(yǔ)精神渙散，連貫性、邏輯性缺乏等。術(shù)后POCD是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果，主要與酗酒、高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、高血壓與糖尿病、感官缺陷、腦血管病變、手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、出血量等多種因素有關(guān)〔5，6〕。

POCD嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，減緩患者康復(fù)進(jìn)程，加重家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。POCD機(jī)制至今仍不清楚，有研究顯示與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥機(jī)制、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的紊亂關(guān)系密切〔7〕。相關(guān)研究顯示，心臟手術(shù)創(chuàng)面越大，體外循環(huán)時(shí)間越長(zhǎng)，手術(shù)侵襲范圍越廣，體內(nèi)炎癥反應(yīng)越明顯，腦內(nèi)促炎因子如TNF-α、IL-6表達(dá)越增強(qiáng)，患者出現(xiàn)POCD概率越大〔8〕。其原因可能是促炎癥因子激活小膠質(zhì)細(xì)胞及抑制海馬區(qū)神經(jīng)形成，進(jìn)而損害突觸的可塑性和神經(jīng)功能障礙的修復(fù)性，使認(rèn)知功能下降。據(jù)報(bào)道腦靜脈血液中的促炎因子如TNF-α、IL-6水平可反映中樞炎癥反應(yīng)的程度〔9〕，S100β可能代表心臟手術(shù)POCD的診斷和治療的潛在目標(biāo)〔10〕。

據(jù)報(bào)道，DEX可降低POCD小鼠的海馬內(nèi)炎癥因子IL-1β、TNF-α及細(xì)胞凋亡相關(guān)因子半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3水平，提示DEX通過(guò)降低海馬內(nèi)的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡而降低POCD的發(fā)生〔11〕。DEX能通過(guò)抑制炎反應(yīng)，減少IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)〔12〕。Li〔13〕研究顯示對(duì)于開(kāi)顱手術(shù)的患者在麻醉誘導(dǎo)前給予DEX能夠明顯降低患者體內(nèi)神經(jīng)元特異性烯醇化酶和S100β蛋白水平，術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，腦保護(hù)作用顯著。DEX能有效抑制中樞炎癥反應(yīng)，其機(jī)制不僅與其調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子，減弱炎癥細(xì)胞的趨化性，增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，發(fā)揮強(qiáng)有力的抗炎目的有關(guān)，而且還與其抑制TOLL樣受體4炎癥通路和在中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)中的作用等有關(guān)〔14〕。目前POCD診斷主要依據(jù)神經(jīng)心理學(xué)，多采用MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分監(jiān)測(cè)患者認(rèn)知功能。

本研究結(jié)果表明，DEX可通過(guò)抑制中樞炎癥反應(yīng)有效改善體外循環(huán)(CPB)心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能，明顯降低POCD的發(fā)生。DEX注射過(guò)快或大劑量應(yīng)用可引起心動(dòng)過(guò)緩和低血壓等不良反應(yīng)〔15〕。

綜上，同期實(shí)施心臟瓣膜手術(shù)和冠脈搭橋手術(shù)可導(dǎo)致中樞炎癥反應(yīng)，誘發(fā)患者術(shù)后認(rèn)知功能降低并導(dǎo)致部分患者發(fā)生POCD，而在氣管插管后予以DEX 0.5 μg/kg負(fù)荷及術(shù)中0.5 μg/(kg·h)維持，能夠抑制該炎癥反應(yīng)從而改善患者認(rèn)知功能，降低POCD發(fā)生率。