丹參多酚酸鹽輔助治療對慢性阻塞性肺疾病急性加重期老年患者外周血sTREM-1與TGF-β的影響

盧一 楊達性 劉婷 齊栩

(1南京市棲霞區醫院呼吸內科，江蘇 南京 210046；2南京醫科大學第一附屬醫院江蘇省人民醫院呼吸與危重癥醫學科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續性氣流受限為特征的疾病，臨床上可表現為咳嗽、氣短甚則呼吸困難，常因感染加重，長期的乏氧可使患者形成肺動脈高壓或肺心病等嚴重疾病，嚴重威脅了患者的生命〔1〕，現代治療的主要方法包括抗生素、茶堿、支氣管擴張劑及糖皮質激素等，但長時間應用副作用較大。近年來發現在西醫基礎上聯合活血祛瘀法治療COPD可有效改善患者的臨床癥狀,提高患者的生活質量〔2〕。COPD在中醫屬“肺脹”，病理機制為痰、瘀互結，阻滯于肺，壅塞氣道。丹參多酚酸鹽注射液為中藥丹參的水溶性提取物，有活血化瘀，通絡滌痰的作用，藥理學研究證實其可以改善血管通透性，提高肺泡內的氧含量，可廣泛應用于心絞痛、膽囊炎和其他肝、肺、腎等疾病的治療中〔3〕。可溶性髓樣細胞觸發受體(sTREM)-1是一種炎性標志物，研究發現COPD急性加重期(AECOPD)患者血清sTREM-1水平高于健康人群，并與病情嚴重程度呈正相關，可以判斷疾病的預后〔4〕。轉化生長因子(TGF)-β在氣道炎癥反應中起重要作用，可引起COPD患者肺損傷，降低患者肺功能，在AECOPD患者體內呈高表達〔5〕，本研究通過觀察丹參多酚酸鹽治療AECOPD患者的臨床療效及對sTREM-1與TGF-β的影響，探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1研究對象 2017年8月至2018年8月來南京市棲霞醫院住院治療的AECOPD患者90例。納入標準：①全部患者符合2013修訂的《COPD診治指南》中關于AECOPD的診斷標準〔6〕;②符合2007《AECOPD機械通氣指南》無創機械通氣的適應證者〔7〕；③能配合完成治療者。排除標準：①合并嚴重的心、腦、肺系疾病者；②有精神系統疾病或神昏不能配合者；③有惡性腫瘤者。隨機分為觀察組和對照組各45例。觀察組男28例，女17例，平均年齡(64.72±10.56)歲，平均病程(11.23±3.85)年，COPD分級Ⅲ級31例，Ⅳ級14例，對照組男29例，女16例，平均年齡(64.51±10.32)歲，平均病程(11.47±3.73)年，COPD分級Ⅲ級31例，Ⅳ級14例，兩組性別、病程、年齡和病情嚴重程度上無統計學差異(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準,患者本人及家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法 兩組均予吸氧、抗感染、平喘等基礎治療，同時予無創機械通氣治療。治療組在對照組基礎上加用丹參多酚酸鹽注射液(上海綠谷制藥有限公司，Z20128617,規格:200 mg/瓶)將200 mg丹參多酚鹽注射液溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml，每日一次靜脈滴注，兩組均治療10 d。

1.3臨床療效判定 呼吸困難、咳嗽喘息及肺部啰音等癥狀體征均消失者為顯效:以上臨床癥狀體征好轉為有效:以上臨床癥狀無明顯改善或加重為無效，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100 %

1.4觀察指標 肺功能：應用肺功能儀對治療前后第1秒用力呼氣量(FEV1)占預計值的百分比(FEV1%)及用力肺活量(FVC)進行測定并記錄。記錄兩組機械通氣時間和ICU停留時間。血清sTREM-1與TGF-β水平監測：采集患者空腹靜脈血3 ml，以3 000 r/min的速度離心后取上清液于-20℃冰箱冷藏，酶聯免疫吸附法測定血清sTREM-1水平；采集患者空腹靜脈血3 ml，常溫靜置20 min，以1 500 r/min的速度離心后取上清液于-80℃冰箱冷藏。應用酶聯免疫吸附法測定血清中TGF-β的水平，操作嚴格按照試劑盒說明進行。

1.5安全性監測 治療前和治療10 d后檢測患者血常規、肝腎功能及尿常規，同時觀察治療過程中出現的不良反應。

1.6統計學方法 采用SPSS17.0 軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 治療組有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,n=45)

2.2兩組肺功能比較 治療前兩組肺功能比較無統計學差異(P>0.05)，治療后兩組FEV1、FVC、FEV1%較治療前明顯改善(P<0.05)，治療組改善明顯優于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組肺功能比較

與治療前比較:1)P<0.05，表4同

2.3兩組機械通氣時間和ICU停留時間比較 治療組機械通氣時間和ICU停留時間均明顯短于對照組(P<0.001)，見表3。

2.4兩組血清sTREM-1 及TGF-β表達情況比較 治療前兩組血清炎性因子STREM-1 及TGF-β水平比較無統計學差異(P>0.05)，治療后兩組血清炎性因子STREM-1 及TGF-β水平均較治療前明顯下降，治療組較對照組明顯下降(P<0.05)。見表4。

表3 兩組機械通氣時間和ICU停留時間

表4 兩組血清sTREM-1 及TGF-β水平比較

2.5安全性監測 兩組治療前后血常規、肝腎功能及尿常規無異常變化，未出現明顯的不良反應。

3 討 論

COPD的發病機制與氧化/抗氧化失衡和肺部炎癥密切相關，T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等在肺部聚集，釋放白三烯、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-8等炎性介質，引起肺部構破壞，氣道阻力增大，最終形成不可逆的氣流受限，常因感染反復發作〔8〕。中醫認為COPD屬于肺脹范疇，根本原因為肺脾腎三臟虛損，復感外邪使痰瘀互結，壅塞氣道所致〔9〕。丹參為活血化瘀中藥，丹參多酚酸鹽為其水溶性提取物，具有顯著的抗炎、抗血小板聚集、清除自由基及改善微循環的作用，能有效改善COPD患者臨床癥狀〔10〕。本研究結果說明丹參多芬酸鹽能有效改善AECOPD患者的臨床癥狀及肺功能，安全性好。 AECOPD肺通氣功能差，與患者小氣道阻塞、殘氣量增加、肺泡血管結構破壞引起肺順應性降低有關，嚴重者可導致死亡,機械通氣能有效改善COPD所引起的呼吸困難，但長時間應用會破壞自身呼吸道的正常功能，導致呼吸機相關性肺炎(VAP)，使患者住院時間延長，增加了經濟負擔〔11〕。因此，預防和減少VAP的發生可以提高AECOPD患者的生存率。本研究結果提示丹參多酚酸鹽可有效改善患者生活質量，降低患者住院時間。

sTREM-1具有收縮氣道、增加細胞膜的通透性、調節炎癥反應的作用，炎癥環境還能加重凝血功能紊亂，凝血功能紊亂又放大了炎癥反應，二者相互作用〔12〕。陳璽卿等〔13〕發現AECOPD患血清sTREM-1水平較健康人明顯升高，并可評估病情嚴重程度。劉鑫等〔14〕應用丹參注射液治療COPD伴肺炎的患者后發現可有效降低sTREM-1、IL-6、TNF-α等炎性因子水平，改善患者肺功能。TGF-β是一種炎性細胞因子，在COPD急性發作期和穩定期患者體內呈高表達，可以誘導中性粒細胞和上皮細胞分泌IL-8來介導炎癥反應，還可以促進細胞外基質(ECM)的沉積，使肌纖維細胞向肺成纖維細胞轉化，與氣道重塑密切相關〔15〕。張念等〔16〕應用丹參等活血化瘀的中藥治療AECOPD患者，治療后患者血清TGF-β、IL-8水平較治療前明顯降低，提示丹參多酚酸鹽能夠減輕AECOPD患者血清TGF-β、IL-8水平。由此可以推測丹參多酚酸鹽能促進中性粒細胞活化，調節體內細胞因子分泌，降低血清中炎性因子sTREM-1、TGF-β的表達從而減輕呼吸道炎癥反應，改善患者臨床癥狀和肺功能。