腹腔鏡肝癌切除術治療老年肝細胞癌患者遠期療效及對CA19-9、GP73、SOD水平的影響

王克凈 唐乾利 韋楊年 莫世發 石清蘭 李泉

(1廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院肝膽外科，廣西 南寧 530011；2右江民族醫學院；3廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病一區)

肝細胞癌是一類較常見的消化道惡性腫瘤，隨著全球老齡化進程的加快，老年肝細胞癌發病率也越來越高〔1,2〕。肝細胞癌早期，患者臨床癥狀不明顯，容易被忽視，導致患者錯失最佳的治療時間。目前，臨床上主要通過手術方式治療肝細胞癌〔3〕。傳統手術方式為開腹切除術，雖已取得一定進展，但仍存在并發癥高、患者疼痛感強等缺點〔4〕。隨著微創時代的到來，腹腔鏡已廣泛運用于外科手術中。相較于傳統手術方式，腹腔鏡切除術具有創口小、術后恢復迅速、疼痛感低等優點〔5～7〕。在腹腔鏡肝癌切除術取得較好的近期療效后，醫護工作者也開始關注其遠期療效。糖鏈抗原(CA)19-9、高爾基糖蛋白(GP)73及超氧化物歧化酶(SOD)在肝癌的診斷中具有較高的敏感性和特異性，但關于其評價肝癌遠期預后的研究報道較少〔8～10〕。本研究擬分析腹腔鏡肝癌切除術治療老年肝細胞癌患者的遠期療效及對CA19-9、GP73、SOD水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院2013年11月至2015年1月收治的92例老年肝細胞癌患者為研究對象，均為單個腫瘤，腫瘤直徑<5 cm。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組男29例，女17例，平均年齡(69.8±3.7)歲，TNM分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期21例；對照組男27例，女19例，平均年齡(69.4±4.1)歲，TNM分期：Ⅰ期27例，Ⅱ期19例。兩組年齡、性別構成比、腫瘤分期等一般臨床資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有均衡可比性。

1.2納入、排除標準

1.2.1納入標準 (1)符合《原發性肝癌診療規范》中相關診斷標準〔11〕；(2)術前半年內未接受化療藥物治療；(3)無手術禁忌證者；(4)家屬知情，并簽署知情同意書；(5)經醫學倫理委員會批準實施。

1.2.2排除標準 (1)伴原發性免疫缺陷疾病或休克、惡性心律失常者；(2)合并嚴重其他疾病者；(3)多個腫瘤或直徑≥5 cm者；(4)存在肝內或遠處轉移病灶；(5)腫瘤侵犯門靜脈、肝靜脈及二級分支者；(6)對手術難以耐受者。

1.3治療方法 對照組采用開腹切除術，根據病灶所在位置行手術切口，開腹后充分暴露腫瘤，行1/2肝門阻斷，夾閉大血管和膽管,留置引流管后關腹。

觀察組行腹腔鏡切除術，將腹壓維持在12～15 mmHg，選擇臍下1～2 cm、劍突下、腋前線及肋下左右鎖骨中線作為穿刺孔，從臍下置入腹腔鏡，標記腫瘤邊緣，暴露腫瘤，通過解剖刀分離腫瘤后對創面進行止血，解除氣腹，關閉穿刺孔和切口。

1.4觀察指標 記錄術中出血量、手術時間、切口長度及術后首次進食時間、術后留置引流管時間和住院時間。記錄術后并發癥發生情況。

治療前及治療后1 w清晨抽取空腹靜脈血5 ml，離心分離上清液后，采用免疫比濁法(奧林巴斯Au-400全自動生化分析儀)測定血清免疫球蛋白(Ig)A、IgM、IgG水平；采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(美國BIO-BAD全自動酶標儀)測定血清CA19-9、GP73及SOD水平。試劑盒均購于上海碧云天生物科技有限公司。

所有患者隨訪至2018年1月，隨訪方式為電話隨訪及門診資料。記錄患者1、2、3年生存時間及無瘤生存時間。

1.5統計學分析 采用SPSS19.0軟件，組間比較計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank比較兩組患者生存曲線。

2 結 果

2.1兩組臨床指標比較 觀察組切口長度、術后首次進食時間、術后留置引流管時間及住院時間均明顯小于對照組，手術時間明顯長于對照組(P<0.05)，兩組術中出血量比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床指標比較

2.2兩組并發癥發生情況比較 觀察組術后出現肺部感染3例、切口感染1例、出血1例，并發癥發生率為10.87%；對照組術后出現肺部感染4例、腹腔積液2例、切口感染3例、膽漏2例、出血2例，并發癥發生率為28.26%。兩組比較差異具有統計學意義(χ2=4.42，P=0.036)。

2.3治療前、后兩組IgA、IgM、IgG水平比較 治療前，兩組IgA、IgG、IgM水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組IgA、IgG、IgM水平均顯著下降，且對照組水平顯著低于觀察組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前、后兩組IgA、IgM、IgG比較

與治療前比較：1)P<0.05；下表同

2.4治療前、后兩組血清CA19-9、GP73、SOD水平比較 治療前，兩組血清CA19-9、GP73、SOD水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組血清CA19-9及GP73水平顯著下降、SOD水平顯著上升，且觀察組血清CA19-9及GP73水平顯著低于對照組、SOD水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前、后兩組血清CA19-9、GP73、SOD水平比較

2.5兩組遠期療效比較 觀察組平均生存時間和中位生存期分別為46.3個月和55.0個月，1、2、3年總生存率分別為95.65%、86.96%、82.61%；對照組平均生存時間和中位生存期分別為45.1個月和51.0個月，1、2、3年總生存率分別為95.65%、86.96%、80.43%。兩組生存曲線比較無統計學差異(P=0.630)。觀察組無瘤平均生存時間和中位生存期分別為45.0個月和49.0個月，1、2、3年無瘤總生存率分別為95.65%、86.96%、80.43%；對照組無瘤平均生存時間和中位生存期分別為44.0個月和51.0個月，1、2、3年無瘤總生存率分別為95.65%、86.96%、80.43%。兩組無瘤生存曲線比較無統計學差異(P=0.639)。見圖1、2。

圖1 兩組總體生存率分析

圖2 兩組無瘤生存率分析

3 討 論

目前，臨床上治療肝癌的主要方式為手術切除。腹腔鏡切除術雖在肝癌治療上已取得一定進展，但該技術仍受到腫瘤大小、數目及位置等因素的限制。因此，腹腔鏡切除術的病例選擇十分重要，臨床上認為以腫瘤單發且直徑<3 cm(外生性腫瘤<6 cm)的患者為宜。而對于腫瘤直徑超過5 cm的患者，由于腫瘤邊緣靠近肝內的主要血管，極易導致相鄰的大血管出現損傷，大大增加手術的風險〔12〕。因此，本研究病例以單發且直徑<5 cm的患者為主。術后并發癥是評價手術安全性的主要指標之一。而相較于開腹切除術，腹腔鏡切除術并發癥發生率更低，其可能原因為：(1)腹腔鏡下，對局部視野具有放大作用，因而手術視野更加清楚，更利于術者進行精細操作，從而降低血管損傷及膽漏的發生風險；(2)腹腔鏡切除術可保留腹壁和肝圓韌帶內的門、體靜脈側支循環，從而降低了腹腔積液及肝衰竭的發生率；(3)氣腹的壓力可減少創面滲血，且止血設備的使用也可降低術中出血量〔13～15〕。國內外研究均有報道〔6，15〕，腹腔鏡切除術可顯著改善患者的臨床癥狀，降低并發癥發生率。易超〔16〕的研究報道，行腹腔鏡切除術的肝細胞癌患者手術時間更長，但術中出血量、引流管留置時間及住院時間均顯著低于開腹切除術患者，且腹腔鏡切除術組并發癥發生率更低。本研究結果也提示腹腔鏡肝癌切除術治療肝細胞癌患者臨床效果顯著，術后并發癥發生率低。手術時間較長的可能原因為該手術操作較開腹切除術更加復雜，且技術發展時間相對較短，相信隨著科技的進步，其手術時間將會有所縮短。關于肝癌治療遠期效果的研究也逐漸受到醫護工作者的關注。國外文獻報道〔17〕，腹腔鏡切除術治療肝癌的5年生存率和無瘤生存率分別為50%～70%和31%～38%，且與開腹切除術比較無統計學差異。國內一項meta分析〔18〕納入了國內外10個臨床同期對照試驗，結果顯示腹腔鏡切除術與開腹切除術在原發性肝癌患者遠期療效及腫瘤復發率方面比較無統計學差異。本研究結果顯示，兩組患者遠期療效比較無明顯差異。

免疫球蛋白主要由B淋巴細胞分泌，生理狀態下，其在血清中水平較為穩定，并可與抗原結合從而發揮相應的免疫作用，且其水平也在一定程度上反映機體的免疫功能。有研究〔19〕認為腹腔鏡切除術和開腹切除術均可導致免疫功能受到抑制。鄧維等〔6〕比較腹腔鏡切除術與開腹切除術對免疫球蛋白水平的影響，結果顯示腹腔鏡切除術組免疫球蛋白水平顯著優于開腹切除術組，提示腹腔鏡切除術對患者免疫功能影響更小。本研究結果顯示，兩組患者免疫功能均受到一定抑制，但觀察組受到的影響更小。GP73是一類存在于高爾基體中的跨膜蛋白，生理條件下主要由膽管上皮細胞表達，肝細胞中幾乎不表達。而當肝臟出現病理性損傷時，GP73水平有所上升，且其血清中水平與腫瘤大小及分化程度呈一定正相關關系〔20〕。毛一雷等〔21〕研究確立了中國正常成年人GP73水平，并提示GP73不僅可作為肝癌診斷指標之一，對于肝癌的預后也具有一定的臨床價值。CA19-9作為腫瘤標記物之一，廣泛表達于子宮、肝內膽管、輸卵管等組織器官的內皮、間皮細胞之中。當這類組織器官受到癌細胞侵襲時，細胞結構組織將受到損傷，CA19-9釋放到血液中，進而導致血清CA19-9水平顯著上升〔22〕。秦云玉〔23〕研究結果顯示，肝癌患者CA19-9水平顯著高于正常對照組，提示CA19-9水平可作為診斷肝癌的指標之一。SOD是機體重要的抗氧化生物活性物質，其水平下降往往意味著衰老甚至死亡〔24〕。而肝癌患者體內具有超氧化作用的活性氧水平顯著上升，會導致機體出現氧化應激反應，導致細胞損傷甚至死亡。研究發現〔25〕，在肝癌患者中，血清SOD水平顯著下降，并提示其可作為診斷肝癌的指標之一。本研究結果顯示，腹腔鏡切除術可顯著降低患者血清GP73和CA19-9水平，提高SOD水平，故認為GP73、CA19-9及SOD水平在評價肝細胞癌預后中具有一定的臨床意義。

綜上所述，腹腔鏡肝癌切除術治療老年肝細胞癌臨床效果顯著，術后并發癥低，對免疫功能影響較小，并顯著降低CA19-9、GP73水平，提高SOD水平，具有較高的臨床價值；且GP73、CA19-9及SOD在評價肝細胞癌預后中也具有一定的臨床意義。