血清胎球蛋白A對糖尿病腎病早期診斷的臨床意義

蔣堅 賈曉玲 鄧志丹 張文娟 程明瑜

(蘇州大學附屬常州腫瘤醫院內分泌科，江蘇 常州 213032)

糖尿病腎病(DKD)是糖尿病(DM)最主要的微血管并發癥之一，是目前引起終末期腎病的首要原因。若能早期診斷DKD并合理預防，可延緩DKD的發展，對提高DM患者存活率和改善其生活質量具有重要意義。腎活檢病理檢查是診斷DKD的金標準，但其為創傷性檢查，患者接受意愿不高。微量白蛋白尿(MA)是DKD的早期臨床表現，也是診斷DKD的主要依據。但尿白蛋白檢測易受多方面因素的影響，且DKD早期可表現為尿白蛋白陰性，容易被忽視，延誤診治，因此尋找穩定可靠的DKD早期診斷指標具有重要的臨床意義。近年來研究發現，胎球蛋白(Fetuin)-A在DM的多種并發癥中異常表達且與疾病發展有關，如外周血管疾病、心血管疾病或微血管病變〔1,2〕，但Fetuin-A與DKD關系的研究較少。本研究探討Fetuin-A在DKD早期診斷中的臨床價值。

1 對象和方法

1.1對象 選擇2015年1月至2018年1月，在蘇州大學附屬常州腫瘤醫院就診的170例2型DM(T2DM)患者，其中91例為DKD患者。根據尿微量白蛋白排泄率(UAER)分為正常白蛋白尿(NA)組79例，UAER<20 μg/min；MA組51例，UAER：20～200 μg/min；臨床腎病(CN)組40例，UAER>200 μg/min。所有病例排除以下情況：(1)懷疑或確認合并有非糖尿病性腎臟疾病的患者；(2)合并有泌尿系結石病史、伴有尿路感染或血尿等情況；(3)近期出現感染或出現急性代謝紊亂(酮癥酸中毒、高血糖高滲昏迷)；(4)合并有家族性高血壓或肥胖的患者；(5)有自身免疫病或者合并腫瘤的患者；(6)合并有肝病的患者；(7)合并有甲亢或甲減的患者。另隨機選取同期體檢的60名年齡大于50歲的健康體檢者作為對照(NC)組，對照組無糖尿病、肝膽、腎、心腦血管疾病等。

1.2方法 患者住院次日早晨采集空腹靜脈血，靜置待血凝后2 500 r/min離心10 min，吸取血清置于-80℃待測。Fetuin-A采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。收集早7時至次晨7時共24 h尿，收集后測定尿量，混勻后測定尿微量白蛋白濃度，再用單位時間尿量校正后得出UAER。尿微量白蛋白、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿素(Urea)、肌酐(Crea)等常規生化指標采用Beckman Coulter全自動生化儀，使用配套原裝試劑分別檢測。

1.3數據分析 采用Stata12軟件，正態分布計量資料多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(Students-Newman-Keuls法)，百分率的比較采用χ2檢驗；Fetuin-A水平與各臨床指標的相關性采用Pearson相關分析；Fetuin-A用于診斷DKD的臨床價值采用受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結 果

2.1各組間一般資料比較 NC組和T2DM各組間年齡、性別和TC水平差異無統計學意義，其余指標差異有統計學意義。與NC組相比，NA組體重指數(BMI)、FPG、HbA1c、TG和Fetuin-A明顯升高，而HDL-C下降(P<0.05)；MA組BMI、FPG、HbA1c、TG、Urea、Crea和Fetuin-A明顯升高，而HDL-C明顯下降(P<0.05)；CN組BMI、FPG、HbA1c、TG、LDL-C、Urea、Crea和Fetuin-A升高，而HDL-C明顯下降。與NA組相比，MA組UAER和Fetuin-A升高，而HDL-C明顯下降；CN組病程、HbA1c、TG、Urea、Crea、UAER和Fetuin-A明顯升高，而HDL-C明顯下降。與MA組相比，CN組病程、HbA1c、Urea、Crea、UAER和Fetuin-A明顯升高。見表1。

表1 各組間一般資料比較

與NC組相比:1)P<0.05；與NA組相比:2)P<0.05；與MA組相比:3)P<0.05

2.2T2DM患者血清Fetuin-A水平與各臨床指標的相關分析 血清Fetuin-A水平與病程(r=0.18,P=0.002)、BMI(r=0.13,P=0.031)、FPG(r=0.12,P<0.001)、HbA1c(r=0.20,P<0.001)、TG(r=0.17,P=0.036)、Urea(r=0.31,P<0.001)、Crea(r=0.37,P<0.001)和UAER(r=0.43,P<0.001)呈正相關，與HDL-C呈負相關(r=-0.22,P=0.016)；與年齡(r=-0.11,P=0.095)、TC(r=0.16,P=0.215)和LDL-C(r=0.25,P=0.082)無相關性。

2.3血清Fetuin-A用于診斷DKD的ROC曲線分析 血清Fetuin-A用于鑒別診斷DM患者NA或MA組的曲線下面積(AUC)為0.889，95%可信區間(CI)為0.824～0.953，最佳閾值337.25 mg/L，此時特異度為91.14%，敏感度為76.47%；Fetuin-A用于鑒別診斷MA或CN組的AUC為0.817，95%CI為0.729～0.906，最佳閾值399.20 mg/L，此時特異度為82.35%，敏感度為72.50%，見圖1。

A：Fetuin-A用于診斷T2DM患者是否發生MA的ROC曲線；B：Fetuin-A用于鑒別診斷MA和CN患者的ROC曲線圖1 Fetuin-A用于診斷DKD的ROC曲線分析

3 討 論

目前DKD臨床診斷主要依據DM患者是否出現白蛋白尿及糖尿病視網膜病變等癥狀。影響尿白蛋白排泄的因素較多，初次尿白蛋白陽性者需在3～6個月內復查，3次結果中至少2次超過臨界值且排除其他影響因素的情況下方可做出診斷〔3〕，不便于臨床早期診斷。此外，尿白蛋白對診斷DKD的特異性不足〔4〕，T2DM患者蛋白尿的進展與腎功能的下降并不完全一致，出現蛋白尿的患者腎功能不一定受到損害〔5〕，而DKD早期也可表現為尿白蛋白陰性，容易被忽略。尋找DKD的早期診斷標志物具有重要的臨床意義。近年來研究發現，脂蛋白(a)〔6〕、胱抑素C〔7〕及觸珠蛋白〔8〕等血液指標可用于DKD的早期診斷和病情監測。胎球蛋白A是一種由肝臟細胞分泌的血漿糖蛋白，分子量為55～59 kD。Fetuin-A具有高度的遺傳多態性，其基因的多態性位點與T2DM的易感性相關。本研究結果提示，T2DM患者血清Fetuin-A較正常人群升高。Fetuin-A是胰島素受體的天然抑制因子，能夠抑制胰島素受體自身磷酸化和酪氨酸激酶的活性。以往研究發現Fetuin-A能夠導致胰島素抵抗和T2DM的發生〔9〕，Fetuin-A升高導致T2DM發病風險升高〔10〕；但也有研究發現，雖然T2DM患者Fetuin-A水平升高，但Fetuin-A并不增加T2DM的發病風險〔11〕。關于Fetuin-A是否導致T2DM的發生還是T2DM引起Fetuin-A的升高尚有爭論。

目前，國內外有關DKD與Fetuin-A的關系報道不一，有研究發現T2DM患者血清Fetuin-A水平較普通T2DM患者升高〔12〕，尿Fetuin-A水平與DKD的嚴重程度呈正相關〔13〕；但也有研究發現DKD患者微量蛋白尿組的血清Fetuin-A較正常蛋白尿組和大量蛋白尿組均低〔14〕，相關結果不一致可能與納入群體、樣本量及入選標準等不同有關。本研究也提示Fetuin-A與DKD聯系緊密。Zhou等〔15〕發現，在DKD患者中血清Fetuin-A與血管內皮生長因子和C反應蛋白(CRP)密切相關，而二者均與微血管病變有關，但Fetuin-A是否增加DKD的發病風險尚無報道。居會祥等〔16〕發現Fetuin-A隨尿蛋白排泄量的升高而增高，并認為Fetuin-A可能通過促炎性效應及抑制脂聯素表達參與DKD的發生發展。

本研究同時發現，Fetuin-A與FPG和HbA1c呈正相關，提示Fetuin-A與糖代謝紊亂有關。糖代謝紊亂能夠導致糖基化終末產物生成增多，增加腎臟的清除負擔，過量的糖基化終末產物可導致腎小球基底膜增厚、系膜基質增寬、腎小球硬化及腎間質纖維化等DKD典型病理改變〔17〕。研究發現DKD的機制與脂代謝紊亂有關，過量的脂質可以沉積在腎小球，導致腎小球硬化，還可降低纖溶活性，導致腎小球毛細血管栓塞〔18〕。DM患者體內Fetuin-A與糖代謝和脂代謝的異常改變相關，提示Fetuin-A或可用于DKD的病情監測。尿白蛋白作為腎臟受損的早期標記物，是目前臨床最常用的DM患者腎臟損害的敏感指標，但其特異度不佳〔3〕，此外尿白蛋白易受多種因素干擾。與尿液相比，血液中生化指標因受干擾小、結果穩定而廣泛應用于臨床。本研究同時分析了Fetuin-A用于診斷DM患者是否合并MA的價值，結果提示血清Fetuin-A用于診斷DM患者是否發生MA有較好的診斷價值，或可改善尿白蛋白診斷DKD特異性不足的缺點。

綜上，DM患者體內Fetuin-A異常升高且與UAER正相關，還與糖、脂代謝的異常改變相關，Fetuin-A或可用于DKD的早期診斷和病情監測。