Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體與冠心病患者冠狀動脈斑塊不穩定的相關性

劉亞東 王麗萍 馮莉莉 王海晶 谷秀娟 郭剛

(延安大學附屬醫院心腦血管病區 1檢驗科，陜西 延安 716000；2輸血科)

目前，我國至少有2.9億心血管病患者，每年因心血管疾病死亡的人數約350萬〔1〕。炎性反應與冠狀動脈斑塊形成密切相關，脂蛋白相關磷脂酶(Lp-PL)A2和同型半胱氨酸(Hcy)作為冠心病的獨立危險因素〔2，3〕，與冠心病嚴重程度密切相關。D-二聚體(D-D)是機體纖溶系統異常的生物標志物，與冠狀動脈病變嚴重程度密切相關〔4〕。本研究擬探討冠心病患者血清Lp-PLA2、Hcy及血漿D-D與冠狀動脈斑塊不穩定的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1月至2018年10月延安大學附屬醫院經血管內超聲和冠狀動脈造影檢查的132例冠心病患者按檢查結果分為3組。對照組50例，血管內超聲和冠狀動脈造影檢查均為陰性，男34例，女16例，平均年齡(65.5±5.8)歲。穩定斑塊組48例，血管內超聲和冠狀動脈造影檢查發現斑塊，斑塊無偏心和破裂，男31例，女17例，平均年齡(68.5±7.2)歲。易損斑塊組34例，血管內超聲檢查發現斑塊偏心指數>0.5，斑塊出現糜爛、破裂、潰瘍，且冠狀動脈造影發現一處或多處斑塊破裂和血栓，男23例，女11例，平均年齡(69.2±6.9)歲。記錄各組年齡、血脂、吸煙史、飲酒史、是否腹型肥胖、運動情況、血壓、是否患有糖尿病及血清Lp-PLA2、Hcy和血漿D-D等指標。

1.2儀器與試劑 Lp-PLA2、Hcy使用貝克曼AU2700全自動生化分析儀測定，Lp-PLA2使用德賽試劑盒及配套校準品，Hcy使用寧波美康試劑盒及配套校準品，D-D使用貝克曼TOP700全自動血凝分析儀及配套試劑與校準品測定。

1.3方法 納入者均在臨床治療前采集清晨空腹血液5 ml于促凝管，待標本凝集后3 000 r/min離心10 min測定血清Lp-PLA2及Hcy水平，同時采集2 ml血液于血凝管(枸櫞酸鈉抗凝)，3 000 r/min離心10 min測定血漿D-D水平。所有檢測均在采血后2 h內完成。采用荷蘭飛利浦V-300心血管造影儀按Judkins穿刺法確定斑塊部位，采用美國Atlantis SR Pro超聲導管和Boston Scintific公司iLab血管超聲儀記錄纖維帽厚度、斑塊最厚處直徑及對側斑塊最薄處直徑、參考部位血管外彈力膜面積(EEMA)。血管重構指數=病變處EEMA/參考部位近端與遠端EEMA平均值；斑塊偏心指數=(斑塊最厚處直徑-對側斑塊最薄處直徑)/斑塊最厚處直徑。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行χ2檢查、方差分析、t檢驗、Pearson相關性分析、Logistic多因素回歸分析。

2 結 果

2.13組一般資料比較 易損斑塊組和穩定斑塊組血脂異常、吸煙史、飲酒史、腹型肥胖、高血壓、糖尿病比例均顯著高于對照組(P<0.05)，易損斑塊組血脂異常、吸煙史、腹型肥胖、糖尿病比例顯著高于穩定斑塊組(P<0.05)。見表1。

2.23組Lp-PLA2、Hcy和D-D比較 穩定斑塊組和易損斑塊組Lp-PLA2、Hcy及D-D水平顯著高于對照組(P<0.05)，易損斑塊組Lp-PLA2、Hcy及D-D水平顯著高于穩定斑塊組(P<0.05)。見表2。

表1 3組一般資料比較〔n(%)〕

與對照組比較：1)P<0.05；與穩定斑塊組比較：2)P<0.05；下表同

表2 3組血清Lp-PLA2、Hcy和血漿D-D水平比較

2.3Pearson相關性分析 以穩定斑塊和易損斑塊的血管重構指數、斑塊偏心指數及纖維帽厚度為因變量，以血清Lp-PLA2，Hcy及血漿D-D水平為自變量，進行Pearson相關分析：血清Lp-PLA2水平與血管重構指數及斑塊偏心指數呈正相關(r=0.883、0.756，均P<0.05)，與纖維帽厚度呈負相關(r=-0.618，P<0.05)；血清Hcy水平與血管重構指數及斑塊偏心指數呈正相關(r=0.697、0.603，均P<0.05)，與纖維帽厚度呈負相關(r=-0.618，P<0.05)；血漿D-D水平與血管重構指數及斑塊偏心指數呈正相關(r=0.926、0.883，均P<0.05)，與纖維帽厚度呈負相關(r=-0.742，P<0.05)。

2.4冠心病患者不穩定斑塊形成的獨立危險因素 表1、表2中穩定斑塊組和易損斑塊組比較差異有統計學意義的變量為自變量，以斑塊是否穩定作為因變量帶入多因素Logistic回歸方程。結果發現Lp-PLA2、Hcy和D-D水平升高為斑塊不穩定的獨立危險因素(P<0.05)。血脂異常、吸煙史、腹型肥胖、糖尿病與斑塊不穩定無關(P>0.05)。見表3。

表3 影響斑塊不穩定性的Logistic回歸分析(n=82)

3 討 論

冠心病的發生發展是多種因素參與的慢性過程，其中炎性介質參與促進斑塊的形成和破裂是其主要致病機制。D-D為纖溶酶降解的特異性產物，是評價纖溶活性的標志物〔5〕，主要反映機體高凝、繼發纖溶系統亢進、纖維蛋白溶解等，其水平升高提示可能發生血栓性疾病，機體纖溶增強〔6〕。D-D與心功能分級明顯相關，且冠心病患者D-D含量與心血管不良事件的發生呈正相關，與超敏C反應蛋白聯合檢測可提高對冠心病的診斷效能〔7〕。有研究發現急性腦卒中患者血清D-D水平與頸動脈斑塊穩定性密切相關〔8〕。Lp-PLA2又稱血小板活化因子(PAF)-乙酰水解酶(AH)，主要由單核細胞、T淋巴細胞、肥大細胞、巨噬細胞等分泌。循環血液中80%的Lp-PLA2和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)結合，剩余的主要與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)結合。有研究認為Lp-PLA2通過水解PAF抑制炎癥與血栓形成；并水解血液中氧化磷脂類物質使細胞免受活性氧簇誘導的凋亡；還可與HDC-C結合為HDL-Lp-PLA2,起抑制動脈粥樣硬化和抗炎作用；通過降低巨噬細胞內氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和氧化型脂蛋白(a)積累抑制泡沫細胞形成等方面起抗動脈粥樣硬化作用〔9〕，且有報道血清Lp-PLA2水平與頸動脈斑塊的穩定性無關〔10〕。更多的學者認為Lp-PLA2是一種血管特異性炎癥標志物，與動脈粥樣斑塊形成密切相關〔11，12〕。Lp-PLA2可水解ox-LDL，產生溶血磷脂酰膽堿(Lyso-PC) 和氧化型脂肪酸(ox-FFA)，促使巨噬細胞表達腫瘤壞死因子 α、白細胞介素-6等，最終導致斑塊在炎癥的刺激下變得脆弱、壞死。對猝死患者冠脈病變研究發現〔13〕，Lp-PLA2大量存在于壞死中心、易損斑塊及破裂斑塊中。Hcy是蛋氨酸代謝生產的一種含硫蛋氨酸，也稱2-氨基-4-巰基丁酸，主要有2條代謝途徑：①與絲氨酸結合生成胱硫醚；②通過甲基化生成甲硫氨酸。任意一條途徑障礙均可導致高同型半胱氨酸(HHCY)血癥，HHCY血癥的致病機制是降低一氧化氮對血管內皮細胞的保護作用而損傷平滑肌細胞和血管內皮細胞；使白細胞介素-8、細胞黏附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1等分泌增加，T細胞及單核細胞參加炎性反應；細胞內活性氧簇增加，核細胞因子(NF)-κB和Toll樣受體過表達，抑制環氧化酶活性和COX-17表達，使內皮細胞凋亡；破壞超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶，進一步增加氧化應激；使Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ等凝血因子激活并使前列腺素及肝素合成受到抑制，使機體處于血栓前狀態；使機體DNA去甲基化水平降低而致病〔14〕。

本研究表明LP-PLA2、Hcy、D-D與斑塊的形成相關，與有關報道相一致〔15～17〕。主要原因是穩定斑塊纖維帽厚，炎性介質浸潤少，斑塊不易脫落，而不穩定斑塊纖維帽薄，炎細胞質浸潤多，在血流的沖刷下容易破裂、出血、造成局部血栓和斑塊脫落，造成心血管事件。