血清FGF23、Fetuin-A檢測對STEMI患者PCI術后發生MACE的預測價值

方子美，陳小芳，余向東

(鄂東醫療集團黃石市中心醫院，湖北黃石435000)

急性心肌梗死(AMI)是指冠狀動脈血液供應突然減少甚至中斷所致的心肌持續缺氧、缺血，是急診科常見的心血管疾病。急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是AMI最為常見的類型，具有發病急驟、病死率高、預后差的特點[1,2]。經皮冠狀動脈介入術(PCI)經導管使狹窄的冠狀動脈擴張以恢復血運，可改善心肌缺血[3]，是目前臨床治療STEMI的常見手段。但是PCI后患者易出現梗死后心絞痛、再發心肌梗死、急性心力衰竭、心源性死亡等主要不良心血管事件(MACE)[4]。早期預測PCI術后患者發生MACE的風險，對臨床制訂針對性干預措施有重要意義。成纖維細胞生長因子23(FGF23)主要由骨/成骨細胞合成調節人體鈣磷代謝的內分泌激素。研究發現，FGF23介導了心肌重塑，并與冠狀動脈病變嚴重程度、心臟瓣膜鈣化等密切相關，可作為新型標記物有望輔助診斷心血管疾病[5]。胎球蛋白A(Fetuin-A)可抑制鈣磷沉積。研究表明，Fetuin-A水平降低可使C-反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β等水平升高，從而引起鈣磷沉積、高磷血癥等，最終導致動脈血管、心臟瓣膜鈣化[6,7]。關于FGF23、Fetuin-A與STEMI患者臨床預后的關系，目前研究相對較少。本研究通過檢測血清FGF23、Fetuin-A，旨在探討二者對STEMI患者PCI術后發生MACE的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月～2018年6月本院收治的STEMI患者127例，納入標準：①符合STEMI的診斷標準[8]；②新發STEMI，且發病至入院<24 h；③符合中國PCI治療指南中急診PCI標準[9]，發病24 h內完成PCI治療。排除標準：①孕產婦及哺乳期；②肝、腎功能障礙；③心肌炎、主動脈夾層、心肌病等非STEMI，先天性心臟病、肺源性心臟病、風濕性心臟病等其他類型心臟??；④納入研究前1個月內有手術史、外傷史；⑤急慢性炎癥疾??；⑥自身免疫性疾?。虎吣X血管病急性期、結締組織疾??；⑧惡性腫瘤。根據住院期間患者是否并發MACE，將其分為MACE組(n=38)、非MACE組(n=89)，其中MACE組MACE為梗死后心絞痛19例、急性心力衰竭13例、心源性死亡6例。并于同期選取50例健康體檢者為對照組，排除有急慢性炎癥、肝腎功能障礙及其他可能影響本研究結果的疾病。本研究獲得醫院倫理委員會的批準，研究對象及家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集研究對象性別、年齡、身高、體質量、高血壓史、糖尿病史，入院時血壓、心率、心功能Killip分級等資料。

1.2.2 血清FGF23、Fetuin-A等指標檢測 于STEMI患者入院時、對照組體檢當日采集空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，留取上清液置于-80 ℃環境下保存。采用Roche modular7600全自動生化分析儀測定膽固醇(TC)、血肌酐(SCr)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、白細胞計數、血小板計數，酶聯免疫吸附法測定N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、血清FGF23、Fetuin-A，檢測試劑盒由沈陽寶泰克公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。采用hilip IE33多普勒超聲心動圖測定患者安靜狀態下左室射血分數(LVEF)、心指數(CI)，按照儀器說明書進行操作。

2 結果

2.1 各組一般資料比較 MACE組男21例、女17例，年齡(64.32±10.29)歲，BMI(24.46±3.11)kg/m2，高血壓史7例、糖尿病史5例，收縮壓(129.23±10.92)mmHg、舒張壓(97.64±6.59)mmHg，心率(92.33±5.58)次/min，TC(4.78±1.95)mmol/L、HDL-C(1.35±0.41)mmol/L、LDL-C(2.51±0.32)mmol/L、TG(1.68±1.13)mmol/L、SCr(69.23±15.69)μmol/L；非MACE組男52例、女37例，年齡(62.86±9.75)歲，BMI(23.73±2.86)kg/m2，高血壓史18例、糖尿病史15例，收縮壓(124.56±9.63)mmHg、舒張壓(82.21±7.58)mmHg，心率(81.63±6.24)次/min，TC(5.01±1.68)mmol/L、HDL-C(1.29±0.46)mmol/L、LDL-C(2.60±0.29)mmol/L、TG(1.73±1.05)mmol/L、SCr(67.34±16.11)μmol/L；對照組男27例、女23例，年齡(61.96±11.43)歲，BMI(24.25±2.95)kg/m2，高血壓史11例、糖尿病史8例，收縮壓(118.67±11.05)mmHg、舒張壓(78.64±7.92)mmHg，心率(76.97±6.19)次/min，TC(4.92±1.83)mmol/L、HDL-C(1.27±0.52)mmol/L，LDL-C(2.45±0.34)mmol/L、TG(1.89±1.22)mmol/L、SCr(68.45±16.07)μmol/L。三組性別、年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、收縮壓、舒張壓、心率、TC、SCr、HDL-C、LDL-C、TG比較差異無統計學意義(P均>0.05)。MACE組Killip分級Ⅰ級9例、Ⅱ級12例、Ⅲ級11例、Ⅳ級7例；非MACE組Killip分級Ⅰ級43例、Ⅱ級24例、Ⅲ級17例、Ⅳ級5例；對照組Killip分級Ⅰ級39例、Ⅱ級11例。三組心功能Killip分級比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。MACE組NT-proBNP、LVEF、CI、FGF23、Fetuin-A分別為(5.67±2.24)mmol/L、(8 922.34±1 032.50)pg/L、(46.23±8.91)%、(2.09±0.67)L/(min·m2)、(35.21±4.23)pg/mL、(763.27±135.56)ng/mL；非MACE組分別為(3.19±1.97)mmol/L、(3 276.85±869.23)pg/L、(63.74±7.64)%、(2.46±0.58)L/(min·m2)、(4.72±3.89)pg/mL、(1 709.67±109.22)ng/mL；對照組分別為(1.85±1.69)mmol/L、(1 052.13±792.56)pg/L、(78.09±8.26)%、(2.93±0.62)L/(min·m2)、(0.98±0.23)pg/mL、(3426.45±117.98)ng/mL。STEMI患者NT-proBNP、FGF23高于對照組，LVEF、CI、Fetuin-A低于對照組；且MACE組NT-proBNP、FGF23高于非MACE組，LVEF、CI、Fetuin-A低于非MACE組，比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。

2.2 STEMI患者PCI術后發生MACE的影響因素 對STEMI患者PCI術后住院期間發生MACE的影響因素進行多因素逐步Logistic回歸分析(α入=0.05，α出=0.10)，是否發生MACE為因變量，以上述有統計學意義的變量為自變量。結果顯示，心功能Killip分級高及NT-proBNP、FGF23水平升高是MACE發生的獨立危險因素(P均<0.05)，LVEF、CI、Fetuin-A水平升高是MACE發生的保護因素(P均<0.05)。見表1。

表1 STEMI患者PCI術后發生MACE的影響因素多因素分析

注：*Killip Ⅰ級為參照水平。

2.3 血清FGF-23、Fetuin-A對STEMI患者PCI術后發生MACE的預測價值 FGF23預測MACE發生的ROC曲線下面積(AUC)為0.871，95%CI：0.808～0.934，最佳截斷值為10.89 pg/mL，靈敏度、特異度分別為0.86、0.82，準確性為0.85；Fetuin的AUC為0.852，95%CI：0.785～0.198，最佳截斷值為976.82 ng/mL，靈敏度、特異度分別為0.81、0.75，準確性為0.80；FGF23聯合Fetuin預測MACE發生的AUC為0.934，95%CI：0.891～0.977，靈敏度、特異度分別為0.93、0.89，準確性為0.92。見圖1。

圖1 血清FGF-23、Fetuin-A預測MACE的ROC曲線

3 討論

MACE是STEMI患者PCI術后常見并發癥，發病率18%～42.4%[10,11]，是預后不良的首位原因，嚴重影響患者健康和生命質量。尋找靈敏度高、特異度好的生物標記物以便早期預測MACE，對臨床制訂針對性干預措施非常必要。FGF23是成纖維細胞因子家族成員，通過調節腎臟代謝以維持內環境中的鈣磷代謝平衡[12]。Richter等[13]證實，擴張型心肌病、心肌炎等心臟疾病患者血液中FGF23水平升高。Andrukhova等[14]研究發現，心肌梗死刺激機體分泌大量的促炎癥細胞因子，同時通過損傷血管內皮細胞功能而加重病情，最終引起心肌細胞合成大量的FGF23進入血液循環。Poss等[15]發現，血清FGF23水平高的心肌梗死患者預后差。研究顯示，血液透析患者血清高濃度FGF23是冠狀動脈及主動脈鈣化的獨立危險因素，同時也與左心室肥厚、動脈粥樣硬化等心血管疾病密切相關[16]。提示FGF23參與了心血管疾病的發生發展過程，并且與患者預后密切相關。

Fetuin-A為鈣化抑制劑，通過與血液中的鈣磷作用產生膠質小囊泡，可減少鈣磷在血管沉積，同時，還能抑制炎癥因子的釋放，阻止巨噬細胞的活化，以減輕炎癥反應損傷血管內皮[17,18]。Tawadrous等[19]認為，Fetuin-A水平降低對鈣磷鹽沉積的抑制能力減弱，血管內皮損傷，炎癥因子釋放，進而導致心血管疾病的發生。Mori等[20]研究認為，Fetuin-A與動脈鈣化密切相關，而血管鈣化是心血管事件的高危因素，提示Fetuin-A與心血管事件有關。Basar等[21]發現，Fetuin-A與血管造影再灌注損傷呈負相關，并且能有效預測STEMI患者預后。

Killip分級是反映心功能的重要指標，Killip分級越高，患者心功能越差。本研究結果顯示，STEMI患者心功能Killip分級高于對照組，說明STEMI患者心功能存在不同程度損傷；MACE組心功能Killip分級高于非MACE組。提示Killip分級與MACE密切相關。此外，結果顯示STEMI患者NT-proBNP、FGF23高于對照組，且MACE患者高于非MACE患者，同時LVEF、CI、Fetuin-A低于對照組，且MACE患者低于非MACE患者。提示上述指標均可能與MACE的發生有關。采用Logistic回歸校正混雜因素后，與KillipⅠ級患者比較，KillipⅡ、Ⅲ、Ⅳ級患者的發病風險分別增加1.115、1.204倍、1.589倍。Park等[22]的研究表明，Killip分級是STEMI患者心源性死亡的高危因素。可見Killip分級越高，患者越易發生MACE。

已有研究證實，心室重構是心血管事件危險因素，而左心室收縮功能不全與左室重構密切相關，NT-proBNP是由心室肌細胞分泌的神經激素，具有半衰期長、血液濃度穩定的特點，與心室收縮功能密切相關[23]。NT-proBNP水平升高提示左心室功能障礙，心室重構，最終導致MACE。本研究得出相似結論，即NT-proBNP每升高100 pg/L，MACE發生風險增加1.487倍。研究還發現，FGF23每增加5 pg/mL，MACE發生風險增加2.049倍?？赡芘c以下機制有關：①FGF23主要功能是使血磷水平降低，其水平降低可致高磷血癥，而高磷血癥是MACE發生的獨立危險因素；②FGF23水平升高可通過刺激FGF受體1而發揮局部活性生長因子FGF23樣激活作用，使間質纖維化、心肌細胞肥大等，最終導致心室肥大而加速心室重構；③FGF23通過介導鈣調神經磷酸/活化T細胞核因子信號轉導途徑而誘發心室重構。LVEF、CI是評估心臟功能的重要指標，其水平越高提示心臟功能越好，本研究表明兩指標是MACE保護因素，即水平越高，患者發生MACE風險越低。Fetuin-A水平每升高100 ng/mL，MACE發病風險降低9.3%。可能是因為Fetuin-A含有鈣離子結合位點，通過結合鈣磷離子形成可溶性無定形膠體微球，從而增加Fetuin-A溶解度，抑制鈣磷沉積，減輕血管損傷，降低心肌鈣化，最終減少MACE的發生。

本研究采用ROC曲線下面積評估血清FGF23、Fetuin-A對STEMI患者PCI后發生MACE的預測價值，結果顯示，FGF23、Fetuin-A均有較高的預測價值，并且聯合檢測的預測價值更高。提示二者早期聯合檢測有助于臨床及時評估患者病情，采取針對性干預措施，減少MACE的發生，改善患者預后。

綜上所述，血清FGF23水平升高、Fetuin-A水平降低是STEMI患者住院期間發生MACE的獨立危險因素，對二者早期聯合檢測可輔助預測MACE的發生，對制訂臨床干預措施具有重要指導意義。本研究為回顧性研究，檢測血清FGF23、Fetuin-A，可為STEMI患者PCI術后發生MACE提供病因學線索，但驗證結論的證據尚不足，需開展隊列研究進一步探討FGF23、Fetuin-A在MACE發生中的作用。