心肌致密化不全的發病機制和診療研究進展

羅群華，黎明江，王 鑫

(武漢大學人民醫院心血管內科，武漢 430060)

心肌致密化不全(noncompaction of the ventricular myocardium，NVM)以心室內異常粗大的肌小梁和交錯的深隱窩為主要病理特征，好發于心尖部和左心室游離壁。與冠狀動脈血流灌注不同，NVM交織成網的心肌陷窩由左心室供血[1-2]。NVM曾被稱為海綿狀心肌、竇狀心肌持續狀態以及胚胎樣心肌等，因主要累及左心室也常被稱為左心室過度小梁形成或左心室致密化不全。

NVM于1932年被首次發現，1990年Chin等將其正式命名為心肌致密化不全[3-4]。NVM是一種獨特的心肌病還是由不同類型心肌病共享的形態學特征仍存在爭議。2006年，美國心臟病協會將NVM歸為遺傳性心肌病[5]。2008年，歐洲心臟病學會將NVM歸為未分類型心肌病[6]。NVM常發生于嬰幼兒和兒童，故認為是胚胎發育異常導致的疾病[7]。Gaye等[8]對35例的黑色人種NVM進行的一項多中心回顧性研究發現，NVM患者的平均年齡為(47±18.4)歲，均為成年人。隨著NVM診斷水平的提高，目前NVM的成人發病率高于兒童[9]。隨后，NVM的胚胎發育異常假說被許多學者否定，而多數學者認為NVM與基因突變和家族遺傳相關，并可在正常人群(如孕婦、運動員)中發現[10]。另有學者提出，NVM可能是心肌病的特定表型，特別是擴張型心肌病，并發現了NVM患者中與不同心肌病相關的基因變異[11]。此外，NVM還與許多全身性代謝性疾病相關，如線粒體疾病、代謝疾病和神經肌肉疾病等[12]。現就NVM發病機制和診療研究進展予以綜述。

1 NVM的病因與發病機制

NVM的病因和發病機制目前尚不明確。最初，胚胎假說被大多數學者認可，但胚胎發育過程中左心室心肌致密化失敗引起的人類NVM從未得到證實。NVM與疾病基因的變體相關，其部分還與擴張性心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病、限制性心肌病、代謝性疾病、線粒體疾病及神經肌肉疾病相關[13]。在家族性NVM患者中，基因遺傳遵循常染色體顯性遺傳(如遠端肌病中的MYH7突變)、常染色體隱性遺傳(如GBE1突變)、X連鎖隱性遺傳(如Barth綜合征)以及母系遺傳(由于線粒體DNA突變導致的線粒體疾病)的特征，其中以常染色體顯性遺傳最常見[14]。NVM可散發或呈家族性發生，可無先天性心臟異常和染色體異常，也可在妊娠或運動訓練期間發生[10]。

1.1胚胎假說 在胚胎發育過程中，胚胎源自中胚層的心肌細胞前體形成中間管，并在各種基因或體液因素的調節下分化為心肌。妊娠第12周，來自心內膜層的突起發展成心肌小梁；妊娠第16周，心肌小梁開始出現致密化，心肌逐漸從外向內、從基底部到心尖向內壓縮，小梁間隙被壓縮成毛細血管，此過程失敗可導致NVM的發生。有研究顯示，血管內皮生長因子A和血管生成素1在致密化過程中起重要作用，兩者缺失可能導致致密化過程的失敗，而較深小梁間隙使心肌的旋轉收縮性能受損，導致心肌功能障礙[15]。起初，胚胎發育假說被很多學者認可和支持，但此理論并不能完全解釋NVM成人發病率明顯高于兒童的現狀。

隨著相關研究的不斷深入，胚胎假說受到解剖學和基因突變的挑戰[16-17]。Jensen等[17]的實驗表明，過度非致密化的小梁不具有胚胎特征，且非致密化可能不是致密化失敗的結果，而可能是心肌病變以小梁方式生長到心室腔致密壁的結果。研究表明，基因Bmp10、Casz1、Daam1、Jarid2、Fkbp1a32和Mest33的突變與胚胎發生過程中NVM的發展密不可分[10]。研究發現，小梁心肌中Nkx2～5的缺失揭示了與NVM相關的病理異質性的發展起源[18]。單一胚胎假說已不能詮釋NVM的發展過程，目前已引入各種基因突變因素對其進行研究[19]。

1.2基因突變

1.2.1肌節基因的突變 肌節基因突變是肥厚型心肌病和擴張型心肌病的關鍵原因。此外，現已確認與更復雜心臟表型相關的肌節突變，如限制性生理學和左心室非致密化。同一肌節基因的不同變體可相互重疊，并導致不同的臨床表現[20]。編碼肌節蛋白的基因突變與NVM的發病密切相關，如ACTC1(編碼心肌α輔肌動蛋白)、MYH7(編碼β肌球蛋白重鏈)、TNNT2(編碼肌鈣蛋白T)、TMP1(編碼原肌球蛋白)、MYBPC3(編碼結合蛋白C3)等[10]。肌節編碼基因占NVM患者基因突變的17%～30%[21]。對2004—2010年在中國醫學科學院阜外醫院就診的57例NVM患者的隊列研究發現，肌節基因突變是中國NVM患者的罕見原因，可見不同種族NVM的遺傳背景不同，且不能通過肌節基因突變預測NVM的臨床表型[22]。MYH7突變在成人NVM中最常見，其次是MYBP3[23]。一項對來自荷蘭4個心血管中心的327例無關聯NVM患者的回顧性多中心研究提出了基因TTN突變，發現該基因的高度異質性流行率高達19%[23-24]。NVM與肌節基因突變相關，但肌節基因突變與很多心肌病相關，這也是較難對NVM進行分類的原因。

1.2.2細胞骨架基因的突變 現已在孤立或非孤立NVM患者中發現了編碼α-肌營養不良蛋白(由基因DTNA編碼)、LIM結構域結合蛋白3(由基因LDB3/Cypher/ZASP編碼)核纖層蛋白A/C(由基因LMNA編碼)的基因突變[23]。基因DTNA可結合肌營養不良蛋白、肌萎縮蛋白和肌營養不良相關糖蛋白復合物，對維持肌肉收縮和舒張過程中的質膜穩定性具有重要作用。基因LDB3又稱為ZASP或Cypher，其編碼的蛋白是一種表達在細胞質中的心肌和骨骼肌特異性Z線蛋白，常與肌動蛋白的定位一致。LDB3突變攜帶者可能表現出擴張型心肌病、NVM以及較少見的肥厚型心肌病和致心律失常性右心室心肌病。LMNA編碼內核膜蛋白又稱核纖層蛋白，該基因突變與擴張型心肌病有關。Hermida-Prieto等[25]對67例擴張型心肌病患者的LMNA基因進行研究發現，其中僅1例LMNA基因攜帶者符合孤立性NVM的診斷標準。

1.2.3離子通道突變 目前，對離子通道突變的研究較多是編碼人心臟Nav1.5離子通道α-亞基的SNC5A基因和超極化激活的環核苷酸通道4(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide channel 4，HCN4)。SCN5A突變攜帶者通常表現出一系列的心律失常，包括長QT綜合征、Brugada綜合征、突然不明原因的夜間死亡綜合征、特發性心室顫動、先天性病竇綜合征和心臟傳導缺陷等。HCN4突變是家族性竇性心動過緩的原因[26]。對HCN4突變攜帶者的研究已經發現了心動過緩和NVM的聯合臨床表現[27]。Milano等[28]對一個德國家庭的研究發現，其中5名家庭成員受到心動過緩-NVM表型的影響，并通過連鎖分析和測序確定了其基因的HCN4突變(p.Gly482Arg)。

兒童和成人不良心臟事件的發生以及左心室收縮功能下降與基因突變的關系密切。NVM患者可分為基因突變型、家族型和散發型，其預后與類型密切相關。成年人患散發性NVM的可能性更大。目前已知NVM與40個以上基因突變甚至更多的染色體缺陷有關，但突變類型與NVM之間的因果關系仍有待確定。NVM的遺傳缺陷與疾病表型可能并不相關，但有些NVM的基因型與疾病表型的相關性相對較強，如基因HCN4突變與NVM的竇性心律失常有關，仍需要更深入的研究明確NVM的遺傳缺陷與疾病表型的關系。

1.3X連鎖遺傳 NVM可呈X連鎖遺傳，導致Barth綜合征[29]。遺傳連鎖分析將NVM分離到Xq28區域，其他導致心肌病的基因也定位于此。隨后發現，Xq28的TAZ基因突變是癥狀性NVM最常見病因之一。TAZ基因編碼酰基轉移酶Tafazzin蛋白參與心磷脂重塑并在線粒體電子傳遞過程中起到重要作用。Barth綜合征主要影響男性患兒，主要表現為心肌病、間歇性中性粒細胞減少癥、骨骼肌無力和3-甲基-谷氨酸尿癥，此類患者嬰兒期的死亡率很高，通常繼發于心臟功能障礙，也可發生突發無原因的死亡。NVM被認為是Barth綜合征的標志，在Barth綜合征患者中經常可見心室非致密化。

1.4線粒體遺傳 NVM也可通過線粒體遺傳。有研究發現，一些與NVM相關的線粒體疾病患者的線粒體基因組中存在與NVM相關的突變，表明線粒體DNA突變和隨之而來的線粒體缺陷可能是NVM的病因[23]。線粒體心肌病的特征為心肌結構和功能異常，繼發于線粒體呼吸鏈的遺傳缺陷，并不伴隨冠狀動脈疾病、高血壓、瓣膜病或先天性心臟病。線粒體疾病的典型心臟表現為肥厚型和擴張型心肌病、心律失常、左心室心肌非致密化和心力衰竭[30]。線粒體疾病的臨床表現譜非常廣泛，可在任何年齡發病。但發生于嬰兒期或幼兒期的線粒體疾病較嚴重。據統計，嬰兒遺傳性線粒體疾病的患病率約為0.02%[7]。線粒體疾病通常以綜合征發生，導致多器官功能障礙，故診斷特異性較差，需引起臨床醫師的重視。

1.5神經肌肉疾病 NVM與神經肌肉疾病關聯密切。對NVM患者的系統研究發現，80%的NVM患者患有神經肌肉疾病[24]。最常見的與NVM相關的神經肌肉疾病包括線粒體疾病、Barth綜合征(G4.5/TAZ突變)、ZASP肌病(ZASP/LDB3突變)、1型肌強直性營養不良(DMPK突變)、營養不良病(DTNA突變)以及由于LMNA突變導致的Emery-Dreifuss肌營養不良。對186例Duchenne/Becker肌營養不良患者的前瞻性隨訪研究發現，NVM的患病率為19%，在46個月的隨訪期間，NVM是患者死亡的獨立預后因素[31]。研究發現，許多新的基因突變可導致神經肌肉疾病，但患者均未出現NVM[13]。神經肌肉疾病患者并不一定同時患有NVM，可見NVM可能不是神經肌肉疾病心臟受累的特殊方式。在對神經肌肉疾病患者的系統篩查中，NVM只出現在少數具有特定神經肌肉疾病的患者中，且與NVM相關的神經肌肉疾病的種類也很多[14]。目前，NVM與神經肌肉疾病的具體關聯機制尚不清楚。

1.6獲得性左心室心肌過度小梁化 自首次報道NVM以來，陸續在神經肌肉疾病患者、高強度訓練的運動員[32]、孕婦中發現NVM。一項對初孕婦的研究發現，7%的女性在妊娠期間發生了NVM，25%發生了左心室心肌過度小梁化，并認為妊娠期間NVM的發展可能與妊娠期機體負荷的增加以及激素失衡有關，但具體機制尚不清楚[33]。據報道，某些妊娠期NVM患者的小梁凹陷可隨時間的推移逐漸消失[34]。

目前普遍認為，NVM發病與遺傳因素相關，并可能與正常人群的代謝相關，個別散發病例可能由基因突變所致。NVM較少獨立存在，常伴隨線粒體疾病、代謝疾病、細胞肌節和骨架蛋白基因突變相關疾病。但基本可以確定NVM是一種遺傳性疾病，臨床進行家族篩查、基因檢測和分子學診斷十分重要，可以為識別存在潛在風險的無癥狀NVM患者的診斷提供依據。

2 臨床表現

NVM的臨床表現多樣，無特異性，可無癥狀，亦可表現為到嚴重的心力衰竭、心律失常甚至出現猝死。臨床上，癥狀性NVM通常表現為胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥、外周性水腫、運動不耐受、栓塞性缺血性卒中、心肌梗死、栓塞或心源性猝死等。當伴有收縮功能障礙時，經常出現心力衰竭、心律失常或栓塞。約2/3的NVM患者可因疾病過程中的心室功能障礙而發生心力衰竭[1]。NVM收縮功能障礙的原因尚不清楚，但正常冠狀動脈發生收縮功能障礙可能是心內膜下灌注不足的結果。NVM患者發生心律失常可能是通過增加的小梁使心肌深陷，將浦肯野纖維重新定位到心肌中，導致延遲的去極化和不均勻的復極化[35]。NVM患者易發生血栓栓塞，可表現為卒中、短暫性腦缺血發作、腸系膜梗死、心肌梗死、腎梗死或外周栓塞，但發生率較低。

當NVM與神經肌肉疾病相關時，患者可能表現出易疲勞、肌痛、肌肉痙攣、肌肉僵硬、肌強直、肌肉無力等，并可出現與骨骼肌病相似的肌酸激酶升高，肌電圖可顯示肌原性或神經源性模式[12]。NVM的循環系統癥狀無特異性，對診斷和鑒別診斷的意義不大，但若與神經肌肉疾病癥狀或其他相關遺傳疾病癥狀同時出現可為診斷提供一定幫助。

3 診斷方法

經胸廓超聲心動圖是診斷NVM的常用方法，經食管超聲心動圖、心室造影、心臟CT或心臟磁共振成像較少見。目前，尚未就NVM的診斷標準和最佳診斷方法達成共識，缺乏統一的診斷標準可能導致NVM過度診斷，并影響對該病的進一步研究。

目前，3種采用超聲心動圖診斷NVM的標準認可度較高。Chin等[3]提出，測量從心外膜到小梁間凹陷距離(X)與心外膜到小梁峰點距離(Y)的比值，自X/Y<0.5開始，X/Y比值從乳頭肌到心尖逐漸減小即可診斷，但現已很少使用。Jenni等[36]報道，測量收縮末期胸骨短軸視圖中非致密層與致密層的比率，若該比率>2，即可診斷NVM。St?llberger和Finsterer[35]通過計數心肌小梁的個數，并測量非致密層與致密層的比率診斷NVM，此方法對超聲心動圖的視圖以及操作者測量位置的依賴性較強，故不同操作者的診斷結果可能不完全一致。有數據表明，即使采用相同的診斷方法，仍有35%的來自不同實驗室的經驗豐富的超聲心動圖醫師的診斷意見不同；經過相互審查后，仍有11%的病例診斷可疑[37]。St?llberger和Finsterer[35]對既往診斷標準進行補充的回顧性研究發現，如果滿足以下4項診斷標準：①在舒張末期可見左心室心內膜邊緣的三個以上突出的小梁形成；②小梁與致密的心肌同步移動；③左心室心肌的雙層結構，在收縮末期最明顯；④在彩色多普勒超聲心動圖或對比超聲心動圖的舒張末期可見心室腔側的小梁間隙灌注)，觀察者之間的變異性最低。目前此標準被大多數學者認可，但仍存在缺陷。此外，新興的超聲診斷技術，如組織多普勒成像、斑點追蹤超聲心動圖以及三維斑點追蹤技術的應用可能有助于更加準確地診斷NVM。

舒張末期非致密層與致密層比率>2.3是心臟磁共振成像診斷NVM的診斷標準。與超聲心動圖或計算機斷層掃描相比，通過心臟磁共振成像觀察心肌纖維化晚期釓增強和心肌T1映射被認為是診斷NVM心臟事件的有效指標[38-39]。但也有學者認為，目前診斷NVM的心臟磁共振成像標準過于敏感[40]。除磁共振成像外，CT也可用于診斷有心臟磁共振成像禁忌證的NVM患者，并成為評估和排除NVM的另一種輔助檢查手段，但CT檢查輻射量較高，且可能出現因造影劑導致腎衰竭的風險。

4 治療與預后

NVM尚無特定治療方法，以對癥治療為主，如強心、抗心律失常和口服抗凝劑等。NVM患者心力衰竭的治療與一般心力衰竭的治療無差別。對于心房顫動、心源性栓塞、嚴重收縮功能障礙(左心室射血分數<40%)或已確定心房或心室血栓的患者，建議口服抗凝治療[41]。導管消融可成功治療NVM患者的室性心律失常[42]。植入心內除顫器應遵循心肌病植入除顫器的一般指導原則，包括左心室射血分數<35%，癥狀性室性心律失常或暈厥。對于心力衰竭、收縮功能降低和心室內傳導延遲的患者，心臟的再同步化治療可能有益。需要進行心臟移植的患者，應注意NVM常與神經肌肉疾病相關，且免疫抑制劑可導致的心肌毒性可能使臨床表現或亞臨床神經肌肉疾病出現惡化。除NVM外，具有先天性心臟缺陷的NVM患者也可能需要手術來治療心臟的先天性異常。

NVM患者的預后取決于NVM的并發癥及其嚴重程度。左心室舒張直徑較高、嚴重的心力衰竭、心房顫動和射血分數較低與預后不良相關。因發生機制不同，不同年齡段NVM患者的預后明顯不同。兒童和成人不良心臟事件的發生、左心室收縮功能的下降與基因突變的關系密切。NVM患者的預后與基因突變類型(家族型、散發型)密切相關，成年人患散發型NVM的可能性較大，因不累及其他系統，故預后相對較好。

5 小 結

因NVM的臨床表現無特異性，且診斷標準不完善，尚缺乏廣泛認識，故目前臨床診斷較少。從發病機制來看，多種遺傳疾病與NVM相關，如神經肌肉疾病、線粒體疾病、代謝疾病等。多數情況下，NVM并不作為一種單獨的疾病來診斷。NVM的特異性病理表現為心室內異常粗大的肌小梁和交錯的深隱窩，此病理特征科單獨存在于某些散發性成年患者中，但尚不能確定其單獨存在于NVM中還是某類疾病的共有病理表現。鑒于NVM的病因和發病機制尚未明確，其疾病歸類、診斷標準、治療方法和預后尚不能完全統一，有待進一步探索。遺傳咨詢和心臟篩查(特別是一級親屬的篩查)作為NVM早期診斷和治療的方法對改善患者預后具有重要意義。