鼠神經生長因子對老年癡呆的療效及血清細胞因子的影響

李曉飛，毛 琴

(云南省第一人民醫院老年病科，昆明 650032)

據世界衛生組織(WHO)初步預測，至2030年老年癡呆(即阿爾茨海默病)患者數有可能超過6億人，而我國老年癡呆患者數將占老年總人口的4%～5%[1]，這將給患者、家庭和社會帶來雙重負擔。目前老年癡呆的發病機制尚未明確，臨床治療尚無有效的防治藥物[2]。臨床上使用的藥物主要是膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑兩大類，合理地利用這些藥物，可使老年癡呆患者的癡呆癥狀在一定程度上得到改善，但病變的進一步發展仍難以得到有效控制[3]。近年來，一種新型的神經保護、營養和再生劑鼠神經生長因子(mNGF)被廣泛地應用在臨床上治療中毒性腦炎、外周神經損傷等疾病，并取得良好的療效[4]，但其在老年癡呆患者治療方面的效果報道較少，以及深入地分析老年癡呆患者大腦內局灶性炎性反應的相關細胞因子變化對疾病影響的報道也少見。故本研究采用mNGF治療來本院就診的老年癡呆患者，分析其臨床療效與炎癥因子水平變化的關系，為臨床提供有價值的資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年10月至2016年12月在本院就診的老年癡呆患者78例，入選患者均符合美國精神病學會《精神疾病診斷和統計手冊》第四版(DSM-Ⅳ)癡呆診斷標準[5]，并簽署知情同意書。按照患者入院治療的先后順序分為觀察組與對照組，每組39例。觀察組男24例，女15例；平均年齡(71.58±6.27)歲；對照組男26例，女13例；平均年齡(70.84±6.56)歲。兩組患者的性別、年齡、病型及簡易智能/精神狀態量表(MMSE)[6]、臨床癡呆評定量表(CDR)[7]、日常生活自理能力量表(ADL)[8]評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)參照DSM-Ⅳ的診斷標準；(2)首發病患者年齡大于65歲，性別不限；(3)頭顱CT或磁共振成像(MRI)存在腦梗死或腦萎縮者，但排除血管性癡呆者。排除標準：(1)腦外傷或其他腦器質性疾病者；(2)合并其他炎性疾病者；(3)既往存在精神疾病合并認知障礙者；(4)患抑郁和焦慮障礙者；(5)藥物或酒精依賴史者；(6)治療前3個月內使用mNGF同類藥物者；(7)嚴重聽力、視力障礙者。

1.2方法 對照組患者給予活血化瘀藥物、腦神經營養劑等常規治療。觀察組在對照組的基礎上肌肉注射20 μg mNGF (武漢海特生物制藥股份有限公司；國藥準字S20060051)，1次/d，連續治療6周。治療期間患者臨床體征有異常反應立即停藥，同時對所有患者進行正常的認知、記憶功能和日常生活活動能力等功能訓練。

1.3評定指標 (1)以上患者均進行體檢、心電圖等常規檢查。(2)采用阿爾茨海默病病理行為量表(BE-HAVE-AD)評定療效[9]，控制：減分率大于或等于80%；顯效：減分率60%～<80%；有效：減分率30%～<60%；無效：減分率小于30%。(3)分別評定患者在治療前，治療第3、6周、治療結束后3個月隨訪時的認知功能、癡呆程度、日常生活自理能力。認知功能用MMSE測評，MMSE滿分30分，得分越低表明認知功能越差；癡呆程度用CDR測評，得分越低表明癡呆程度越輕；日常生活自理能力用ADL測評，得分越高表明日常活動能力越強。(4)炎性因子水平測量：采集患者清晨空腹靜脈血2 mL，經2 500 r/min離心10 min。采用酶聯免疫吸附(ELISA)法(美國Nova型全自動酶標儀)測定白細胞介素-6 (IL-6)、IL-1β、C反應蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。相關試劑盒購自上海恒遠公司，操作步驟嚴格按照儀器說明書。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效比較 治療6周后，觀察組患者的總有效率87.18%，高于對照組的66.67%，比較差異有統計學意義(χ2=4.622，P=0.032)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組患者治療后MMSE、CDR及ADL評分比較 治療第6周時，每組患者MMSE、ADL評分均提高，而CDR評分降低，但觀察組患者的MMSE、ADL評分均高于對照組，而CDR評分低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)，且治療結束后隨訪3個月觀察組各指標均優于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者治療前、后血清細胞因子比較 治療前，兩組患者血清細胞因子水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療第6周時，兩組患者血清細胞因子水平均降低，但觀察組患者的細胞因子水平均低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)，且治療結束后隨訪3個月觀察組各指標均優于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前、后MMSE、CDR及ADL評分比較分)

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較

表3 兩組患者治療前、后血清細胞因子比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較

2.4兩組患者不良反應比較 治療過程中，觀察組患者的總不良反應發生率為12.82%，高于對照組的7.68%，比較差異無統計學意義(t=0.557,P=0.455)，所有不良反應在停藥后均恢復正常。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討 論

老年癡呆患者大腦內受損處會發生局灶性炎性反應，而mNGF可修復受損神經，發揮保護作用，可緩解老年癡呆的病情，受到臨床廣泛關注及應用[10-11]。mNGF是一種生物活性蛋白，促進受損神經纖維再生，增強神經遞質活性，拮抗神經毒性，抑制神經元細胞的凋亡，最終緩解繼發性腦損傷[12]。耿曉英等[13]報道，mNGF治療老年癡呆患者的療效明顯，恢復明顯加快。mNGF在神經損傷后的修復再生中起到很大的作用，王玉凱等[14]報道，美金剛聯合利培酮治療老年癡呆患者的認知功能和精神癥狀有明顯的改善，這為后期mNGF配合其他藥物治療提供了新的思路[15-17]。本研究顯示，老年癡呆患者經過常規治療6周后，患者MMSE、ADL評分均提高，CDR評分降低，但觀察組患者的MMSE、ADL評分提高較對照組更顯著，CDR評分下降更顯著，表明mNGF輔助可在常規藥物治療的基礎進一步提高患者認知功能、日常生活自理能力，降低癡呆程度，有效緩解老年癡呆病情。mNGF輔助治療的療效顯著，這可能由于腦部中海馬、杏仁核、小腦等結構與學習、記憶等功能密切相關，而這些結構富含膽堿能神經元[18]，故筆者推測mNGF在這些結構中可提高膽堿水平修復神經元功能發揮治療效果，這也為后期筆者借助先進設備研究其分子生物學水平的作用機制奠定了基礎。

近年研究發現，TNF-α、CRP等炎性細胞因子對老年癡呆的進展過程有緊密聯系,IL-6、IL-1β和TNF-α等因子的長期慢性作用會抑制膽堿能神經元傳遞，造成脂質過氧化損害大鼠中樞膽堿能系統[19-22]。因此，有效降低血清炎性因子，可緩解其對腦組織的繼續損傷。本研究顯示，老年癡呆患者經過常規治療6周后，患者血清細胞因子水平均降低，但觀察組患者的血清細胞因子水平較對照組下降更加顯著，且療效顯著，這表明mNGF輔助可在常規藥物治療的基礎上進一步緩解患者腦組織炎癥作用，有效抑制老年癡呆的進展。在治療過程中mNGF引起的并發癥稍微高一些，主要歸因于肌肉注射，但停藥后相關癥狀均消失，表明其具有較高的安全性。

綜上所述，老年癡呆在常規治療的基礎上輔助mNGF可明顯提高患者的認知功能、日常生活自理能力，降低癡呆程度，療效突出，預后良好。對于mNGF治療老年癡呆患者的作用機制，有待于后期借助先進設備進行其分子生物學水平研究，并聯合其他藥物發揮更大的治療效果。