依折麥布預防心血管事件效果及其安全性的Meta分析

宮玉琪,馬建新,姜巧巧

(1.北京市朝陽區勁松社區衛生服務中心全科 100021；2.北京市朝陽區疾病預防控制中心流行病和地方病控制科 100021；3.北京市垂楊柳醫院疾控科 100022)

人體膽固醇主要來源于肝臟合成和腸道吸收。依折麥布通過與小腸黏膜刷狀緣上的轉運蛋白NPC1L1結合，抑制腸道對膽固醇的吸收，從而達到降脂目的[1]。依折麥布與他汀類藥物聯合使用時，通過同時阻斷外源性吸收和內源性合成兩個途徑，可進一步降低20%～25%的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)[2]。既往研究表明，他汀類藥物通過調控LDL-C水平，可以有效降低多種心血管事件的發生率[3]。但是，在他汀類藥物的基礎上，依折麥布的降血脂效果能否降低心血管不良事件的發生仍然不太清楚。因此，本研究對依折麥布聯合他汀類藥物的隨機對照研究進行Meta分析，分析其對心血管事件的預防作用及安全性。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略與納入排除標準 以“ezetimibe”和“randomized controlled trial”為關鍵詞檢索Medline、Cochrane Database、Web of Science及SCOPOS等數據庫，檢索時間為建庫至2018年6月，檢索限定為英文文獻。此外還根據所檢索文章的參考文獻進一步搜索更多相關文獻。文獻納入標準為：(1)試驗組單獨使用依折麥布或者依折麥布聯合他汀類藥物，對照組使用相同的他汀類藥物或者安慰劑；(2)隨機對照研究。比較兩組的各類結局事件發生率(死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、癌癥、肝酶異常、肌病)，其中肝酶異常定義為丙氨酸氨基轉移酶或者天門冬氨酸氨基轉移酶大于3倍正常值上限，肌病定義為肌酸激酶大于10倍正常值上限；(3)隨訪時間大于6個月，納入患者數量大于200例。排除綜述文章、會議文章、重復性研究、樣本量較小的研究。

1.2文獻質量評價 使用Cochrane Handbook所推薦的RCT質量評價標準對文獻的選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發表偏倚及其他偏倚等進行評估。偏倚風險評估由2名作者分別獨立完成，如果發生分歧，則由第3名作者判斷。

1.3數據提取 所有納入的文獻提取如下信息：作者、發表時間、干預方式、隨訪時間、樣本量、納入標準、性別、年齡、BMI、糖尿病、冠狀動脈疾病、高血壓、外周動脈病、基線LDL-C、全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、癌癥、肝酶異常、肌病等。

1.4統計學處理 采用Stata11.0軟件進行統計分析。使用I2評估各研究間異質性：若P≥0.1、I2<50%，表明存在中等或者較小異質性，使用固定效應模型進行合并，否則采用隨機效應模型。比較兩組之間各類隨訪結局發生率，計算合并相對風險度(relative risk,RR)及其95%CI。此外，根據對照組使用干預方法不同(他汀類藥物或者安慰劑)進行亞組分析。使用漏斗圖和Egger檢驗來評估發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻特征 通過檢索從各數據庫獲得3 149篇文獻研究，剔除重復后剩余624篇文獻研究，根據納入排除標準排除后剩余9項研究。其中1項研究[4]未報道具體的心血管事件數量，1項[5]未使用固定劑量他汀類藥物，均剔除出本研究，最終納入7項研究[6-12]。其中5項研究[6-7,10-12]比較了依折麥布聯合他汀類藥物與單用他汀類藥物的效果，2項研究[8-9]比較了依折麥布聯合他汀類藥物與安慰劑的效果。在納入患者方面，2項研究[11-12]納入了急性冠狀動脈綜合征患者，2項研究[6,9]納入慢性腎病患者,其余3項分別納入家族性高膽固醇血癥[7]、主動脈狹窄[8]及進行血管手術的患者[10]。納入的研究包括32 193例患者，其中16 100例患者(試驗組)接受依折麥布聯合他汀類藥物治療，16 083例患者(對照組)單用他汀類藥物或者安慰劑治療，隨訪時間6～72個月。各研究特征見表1。 根據質量評價標準，其中4項研究[7-9,11]研究偏倚風險較低，且均為隨機雙盲對照研究；3項研究[6,10,12]偏倚風險偏高，采用隨機、開放標簽試驗設計。

表1 納入本次Meta分析的研究基本情況

E：依折麥布；S：辛伐他汀；R：瑞舒伐他汀；P：匹伐他汀；-：此項無數據

表2 納入Meta分析的研究中各類事件發生情況(試驗組/對照組，n/n)

-：此項無數據

表3 依折麥布聯合他汀類藥物預防心血管事件的Meta分析結果

2.2Meta分析結果 各項研究中的全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、癌癥、肝酶升高及肌病等情況見表2。對各項結果進行異質性分析和合并Meta分析，并按照對照組單用他汀類藥物或者安慰劑進行亞組分析，見表3。

2.2.1依折麥布降低心肌梗死及腦卒中風險 在試驗組中有6.93%的患者發生非致死性心肌梗死，在對照組中有8.01%的患者發生非致死性心肌梗死。各研究之間無異質性，故采用固定效應模型進行合并，結果表明試驗組藥物較對照組可降低非致性心肌梗死發生風險(RR=0.88,95%CI:0.81～0.95,P=0.001),見圖1。亞組分析發現，依折麥布聯合他汀類藥物與單用他汀類藥物相比，非致死性心肌梗死發生風險降低(RR=0.89,95%CI:0.82～0.97,P=0.005)；但與安慰劑相比未發現風險降低(RR=0.81,95%CI:0.66～1.01,P=0.060)。類似的，試驗組藥物較對照組可降低腦卒中發生風險(RR=0.85,95%CI:0.75～0.96,P=0.007),見圖2。亞組分析發現，依折麥布聯合他汀類藥物與單用他汀類藥物比較腦卒中風險未降低(RR=0.87，95%CI:0.75～1.01，P=0.07)，但與安慰劑相比腦卒中風險顯著降低(RR=0.81，95%CI:0.66～0.99，P=0.04)。

圖1 依折麥布聯合他汀類藥物治療與非致死性心肌梗死發生風險的Meta分析森林圖

2.2.2依折麥布不增加死亡及其他不良反應事件風險 在試驗組和對照組中均有15.6%的患者在隨訪期間死亡，而因心血管事件死亡的患者分別為6.2%和6.5%。Meta分析尚未發現依折麥布聯合他汀類藥物可改變全因死亡發生風險(RR=1.00,95%CI:0.95～1.05,P=0.84)、心血管死亡發生風險(RR=0.96,95%CI:0.88～1.05,P=0.37)。兩組患者中分別有8.4%和8.2%的新發癌癥，依折麥布聯合他汀類藥物未增加癌癥發生率(RR=1.04,95%CI:0.92～1.17,P=0.53)。亞組分析也未發現上述各類事件發生風險的顯著變化。在其他不良反應方面，與單用他汀藥物或者安慰劑相比，依折麥布聯合他汀類藥物治療并沒有增加肝酶異常和肌病的發生風險(RR=1.12,95%CI:0.94～1.32,P=0.20;RR=1.24,95%CI:0.87～1.76,P=0.23)。

圖2 依折麥布聯合他汀類藥物治療與腦卒中發生風險的Meta分析森林圖

圖3 依折麥布聯合他汀類藥物治療與非致死性心肌梗死發生風險的發表偏倚漏斗圖

2.3敏感性分析 對上述各類事件發生風險進行敏感性分析，發現CANNON等[11]的研究對非致死性心肌梗死發生風險的合并結果有影響。剔除該研究后，其余各項研究合并分析未發現依折麥布聯合他汀類藥物仍可降低非致死性心肌梗死發生風險(RR=0.84,95%CI:0.68～1.02,P=0.09)。

2.4發表偏倚 對上述各項分析進行發表偏倚評估，漏斗圖均基本對稱(圖3)，Egger檢驗發現P>0.05，表明本研究無明顯的發表偏倚。見圖3、4。

圖4 依折麥布聯合他汀類藥物治療與腦卒中發生風險的發表偏倚漏斗圖

3 討 論

降低LDL-C是預防動脈粥樣硬化的重要手段，但是高劑量的他汀類藥物會增加癌癥、血糖異常、肝酶升高、肌病等的風險[13]。依折麥布聯合他汀類藥物治療可以有效降低LDL-C，但其安全性及對心血管事件的影響尚缺乏定論。此次Meta分析研究發現，依折麥布聯合他汀類藥物治療可以降低非致死性心肌梗死和腦卒中的發生風險，但是對全因死亡、心血管死亡、癌癥等風險無影響，也不會引起肝毒性和肌毒性。

此次Meta分析的結果與目前最大的2項研究部分結果相符。BAIGENT等[9]的研究納入了9 270例慢性腎病患者，發現與安慰劑組比較，依折麥布聯合他汀類藥物治療能顯著降低缺血性腦卒中和再血管化事件風險，以及降低17%的主動脈粥樣硬化風險，但是對非致死性心肌梗死、心血管死亡、癌癥、肝酶異常、肌病等風險無顯著影響。CANNON等[11]的研究則納入了18 144例急性冠狀動脈綜合征患者，經過6年的隨訪，發現與單用他汀類藥物相比，依折麥布聯合他汀類藥物能顯著降低非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中等風險，但是對全因死亡、心血管死亡、癌癥、肝酶異常及肌病等無顯著影響。

既往1項Meta分析[14]同樣對依折麥布預防心血管事件及其安全性進行了分析，但并沒有發現依折麥布聯合他汀類藥物能顯著降低全因死亡、心血管死亡、腦卒中、心肌梗死、癌癥及嚴重不良反應等發生風險，提示除了降脂外，依折麥布并不能帶來更多臨床受益。而本次研究發現，使用依折麥布聯合他汀類藥物較單用他汀類藥物或安慰劑可以顯著降低非致死性心肌梗死和腦卒中風險。原因可能如下，(1)本次研究進一步納入CANNON等[11]和HAGIWARA等[12]的2項研究，極大擴大分析樣本量，使得結果更加可靠。(2)既往研究的結論主要來源于ROSSEBO等[8]和BAIGENT等[9]的2項研究，分別納入主動脈瓣狹窄和慢性腎病患者，這些患者本身的心血管事件發生風險較低，因此不能有效反應依折麥布對心血管事件的預防作用。而本次研究納入更多急性冠狀動脈綜合征和血脂異常患者，能夠更加真實代表依折麥布的使用人群，反應其對心血管事件的預防作用。

當然，本項研究還存在一些缺陷。首先，納入研究對象比較復雜，包括急性冠狀動脈綜合征、慢性腎病、高血脂等，可能納入了低心血管事件風險的患者，因此會對依折麥布預防心血管事件的作用評估造成偏倚。其次，由于對照組使用他汀類藥物或者安慰劑，而實驗組均使用依折麥布聯合他汀類藥物，因此心肌梗死和腦卒中風險的降低可能并不是來源于依折麥布本身，可能來自聯合治療導致的LDL-C進一步降低。但本次Meta分析尚未對LDL-C的降低與上述風險之間的關系進行研究。

總體來說，本次Meta分析通過納入7項臨床隨機對照研究，發現依折麥布聯合他汀類藥物可以降低心肌梗死和腦卒中風險，但對全因死亡、心血管死亡、癌癥、肝毒性和肌毒性無明顯影響。