低劑量阿帕替尼聯合卡培他濱在多線治療失敗的晚期乳腺癌中的療效觀察

單宏杰，肖迎利，李 紅,馬 驂

(安徽醫科大學附屬宿州醫院：1.腫瘤外科;2.腫瘤內科，安徽宿州 230032)

我國每年乳腺癌新發病27.9萬，居女性惡性腫瘤第1位，病死率居第5位，嚴重危害廣大婦女的健康[1]。雖然影像學篩查使得早期乳腺癌的發現率得到明顯提高，但仍有部分患者出現復發、轉移且更有患者在就診時病期已較晚，導致治療效果較差。對于多線治療失敗的晚期乳腺癌目前仍無標準治療方案。 阿帕替尼是一種抗血管生成靶向藥物，在多種腫瘤治療中均顯示了良好的治療效果。有研究顯示低劑量阿帕替尼較高劑量更具有效性[2]。本文主要研究低劑量阿帕替尼聯合卡培他濱在多線治療失敗的晚期乳腺癌治療中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 分析本院腫瘤外科及腫瘤內科2015年3月至2018年1月收治的40例多線治療失敗的晚期乳腺癌患者的臨床資料，其中觀察組22例，對照組18例，其入組標準：(1)局部復發，肺、肝等轉移均經穿刺病理證實，骨、頭顱轉移通過椎體核磁共振(MRI)、發射型計算機斷層掃描儀(emission computed tomography,ECT)及頭顱MRI篩查，并經正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)證實,所有患者均合并1種及以上轉移病灶；(2)所有患者均經至少三線以上化療失敗且使用過紫杉類、蒽環類、吉西他濱、鉑類等藥物，人表皮生長因子受體2(Her-2)陽性者已采用曲妥珠單抗；(3) 卡式(KPS)評分大于或等于70分；(4)告知患者目前阿帕替尼主要適應證為胃癌、乳腺癌的應用仍處于實驗階段，并簽署同意書；(5)血常規及肝腎功能檢查均無明顯異常；(6)腫瘤4 cm以上或腋窩淋巴結轉移3個以上均予以放療。年齡35～63歲，平均48歲，其中三陰性乳腺癌28例(對照組12例，觀察組16例)，Her-2陽性型7例(對照組3例，觀察組4例)，激素受體陽性Lumina型5例(對照組3例，觀察組2例)，兩組患者分子分型結果差異無統計學意義(χ2=2.00，P=0.391)，所有患者均經本院倫理委員會通過，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n)

1.2方法 所有患者入院后分為觀察組和對照組，其中觀察組患者入院后予以評估患者一般情況及有無心臟病、高血壓、腎臟病、出血疾病。如患者一般情況尚可且無明顯并發疾病者給予低劑量阿帕替尼(江蘇恒瑞公司)5 00 mg/d,1次/d，28 d為1個療程，餐后服用，直到疾病進展，同時口服卡培他濱1 000 mg·m2·d-1,分2次口服，飯后服用，連用14 d，休息7 d，21 d為1個周期。對照組用卡培他濱治療，口服方式同觀察組。治療終點為：(1)不良反應不能耐受；(2)無效或進展或死亡。每周復查血常規及腎功能、監測血壓等情況。

1.3觀察指標 根據實體腫瘤的療效評價標準1.0 RECIST(response evaluation criteria in solid tumors)，完全緩解(complete response,CR)：所有可見病灶完全消失，并至少維持4周以上；部分緩解(partial response,PR)：腫瘤病灶減少50%及以上，維持4周以上;穩定(stable disease,SD)：病灶穩定或腫瘤增加小于或等于25%,減少小于50%,并至少維持6周；進展(progressive disease,PD)：出現新病灶或原有病灶增加大于25%；計算疾病控制率(disease control rate,DCR),DCR=(CR+PR+SD)/總病例數×100%；客觀反應率(objective response rate,ORR),ORR=(CR+PR)/總病例數×100%,觀察患者無進展生存時間(PFS，從阿帕替尼治療至疾病進展或死亡時間)以及患者不良反應。所有患者隨訪采用門診病房隨診及電話隨訪方式進行，隨訪至2018年7月。

2 結 果

2.1近期療效 觀察組22例患者中CR 0例，PR 9例，SD 7例，PR 6例；對照組18例患者中CR 0例，PR 2例，SD 6例，PD 10例。觀察組ORR為40.9%，對照組為11.1%，觀察組DCR為77.3%，對照組為44.4%，兩組患者ORR、DCR差異有統計學意義(P<0.01)。按分子分型Lumina型觀察組ORR為43.8%，對照組為16.7%，Her-2陽性型觀察組ORR為25.6%，對照組為16.7%，三陰性乳腺癌觀察組為50.0%，對照組為0。Lumina型觀察組DCR為75.0%，對照組為16.7%，Her-2陽性型觀察組DCR為75.0%，對照組為100%，三陰性乳腺癌觀察組DCR為100%，對照組為100%，各分型兩組比較差異均有統計學意義(P<0.01)。其中觀察組胸壁復發、肺轉移緩解較明顯。見表2。

表2 兩組患者分子分型治療情況比較[n(%)]

2.2生存分析 兩組患者治療隨訪至2018年7月，中位隨訪時間20個月，觀察組22例中死亡8例，中位PFS為4.69個月，95%CI：3.44～5.76。對照組18例患者中死亡13例，中位PFS為2.11個月，95%CI：1.29～2.93，兩組PFS比較差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1。

2.3不良反應情況 觀察組輕-中度高血壓發生13例，其中重度高血壓發生4例，均通過口服降壓藥予以緩解，輕度蛋白尿發生8例，中-重度蛋白尿2例,觀察組和對照組高血壓、蛋白尿發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組發生手足綜合征17例，其中重度4例；出血包括口腔、鼻腔及皮膚黏膜出血共4例；輕-中度粒細胞減少11例，重度粒細胞減少約4例；轉氨酶輕度升高5例；胃腸道反應輕-中度約12例，重度5例。以上不良反應發生率觀察組和對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

圖1 生存曲線分析

表3 兩組患者不良反應情況(n)

a：Fisher精確檢驗法

3 討 論

美國2017年統計轉移性乳腺癌5年生存率為26%[3]。靶向治療是繼手術、化療、放療后的另一重要腫瘤治療方式。對于乳腺癌Her-2陽性患者，曲妥珠單抗已取得了巨大的成功，在各種版本指南中均予以Ⅰ類推薦，其明顯降低了復發的風險并延長了生存期，已經成為標準的治療方式。在晚期乳腺癌的治療中血管內皮生長因子-A(VEGF-A)抑制劑貝伐單抗可明顯延長患者PFS，但對于患者總體生存期并無明顯延長。新生血管在腫瘤的形成和轉移中具有重要的作用，阿帕替尼是一種小分子受體拮抗劑，其作用機制目前主要為特異性作用于血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)，有潛在的抗血管生成和抗腫瘤的作用[4]。阿帕替尼是一種廣譜口服抗腫瘤藥物，其在胃癌[5]、肝癌[6]及肺癌[7]治療中均取得了良好的效果。李旭等[8]在研究阿帕替尼對于乳腺癌MDA-MB-231細胞抑制作用中發現阿帕替尼不僅可抑制腫瘤新生血管的形成，還可以誘導腫瘤細胞的凋亡和直接抑制腫瘤細胞的生長。安改麗等[9]研究發現阿帕替尼聯合5-氟尿嘧啶(5-FU)較單用-FU，可使乳腺癌MCF-7細胞凋亡明顯增加，且其抗腫瘤活性增強。本實驗研究中發現阿帕替尼聯合卡培他濱應用可明顯提高晚期乳腺癌的治療效果。觀察組和對照組均無CR病例，但觀察組22例患者中有9例患者達到PR,8例患者達到SD。對照組PR 2例，6例SD,觀察組ORR為40.9%，對照組為11.1%,觀察組DCR為77.3%，對照組為44.4%，兩者組間差異均有統計學意義(P<0.05)，表明阿帕替尼聯合卡培他濱明顯優于單獨卡培他濱治療。兩組分子分型中比較，Lumina型觀察組ORR為43.8%,對照組為16.7%，Her-2陽性型觀察組ORR為25.0%，對照組為0，三陰性乳腺癌觀察組ORR為50.0%，對照組為0；Lumina型觀察組DCR為75.0%，對照組16.7%，Her-2陽性型觀察組DCR為75.0%,對照組為100%，三陰性觀察組DCR為50.0%，對照組為100%，考慮與Her-2陽性及三陰性病例數偏少有關。兩組比較差異有均有統計意義(P<0.05)，阿帕替尼聯合卡培他濱明顯優于單獨卡培他濱組。兩組生存分析研究采用Kaplan-Meier法發現觀察組中位PFS為4.69個月，95%CI：3.44～5.76，對照組中位PFS為2.11個月，95%CI：1.29～2.93，根據生存曲線發現觀察組PFS明顯優于對照組。HU等[10]研究阿帕替尼治療非三陰性乳腺癌PFS為4.0個月，三陰性乳腺癌PFS為3.3個月[11]，與本研究結論相似。除高血壓和蛋白尿外，其余差異無統計學意義(P>0.05)，說明阿帕替尼聯合卡培他濱治療晚期乳腺癌是安全的，其不良反應是可控的。

阿帕替尼作為國產口服廣譜靶向藥物具有安全性高、治療效果良好[12-15]，尤其對于晚期多線治療失敗的乳腺癌患者是一種非常有效的治療選擇，其達到的效果是令人鼓舞的，當然因研究病例數偏少，隨訪時間較短，故仍需進一步研究。