IL-6、IL-18 與心房顫動(dòng)的關(guān)系研究

胡耀明 雷慧娟

（1 江西省高安市人民醫(yī)院急診科 高安330800；2 江西省高安市中醫(yī)院 高安330800）

心房顫動(dòng)（AF）是最常見(jiàn)的心律失常類型。房顫不僅影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)還增加患者住院、心力衰竭、中風(fēng)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)和流行病學(xué)研究表明，炎癥在AF 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[1～2]。有研究表明，白細(xì)胞介素-6（IL-6）[3]、白細(xì)胞介素-18（IL-18）[4]與房顫密切相關(guān)，但具體機(jī)制仍不明確。本研究旨在研究不同房顫患者的IL-6、IL-18 水平及其與房顫的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年12 月～2018 年12 月我院急診內(nèi)科及心血管內(nèi)科收治的71 例房顫患者，按其房顫持續(xù)時(shí)間分為陣發(fā)性房顫組11 例、持續(xù)性房顫組23 例和永久性房顫組37 例；其中男41 例，平均年齡（55.2±28.3）歲，女30 例，平均年齡（53.2±27.5）歲。同時(shí)選取年齡和性別相匹配的30名健康志愿者作為對(duì)照組，其中男19 例，平均年齡（54.1±27.6）歲，女11 例，平均年齡（51.2±27.2）歲，均為健康體檢者，排除患有嚴(yán)重心臟病，肝、腎功能不全，腦血管意外等疾病者。

1.2 檢測(cè)方法 （1）IL-6、IL-18 測(cè)定：抽取受試對(duì)象清晨空腹肘靜脈血5 ml，其中2 ml 注入干凈試管中待凝固，盡快分離血清，置-40℃低溫冰箱保存；IL-6、IL-18 檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）。另3 ml 送檢血酯、血糖等。（2）左心房?jī)?nèi)徑（LAD）測(cè)定：應(yīng)用超聲心動(dòng)圖測(cè)定左心房?jī)?nèi)徑。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，采用t 檢驗(yàn)，相關(guān)分析行Pearson 分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組IL-18、IL-6 水平及左房?jī)?nèi)徑比較 永久性房顫組血清IL-18 和IL-6 均高于持續(xù)性房顫組，持續(xù)性房顫組血清IL-18 和IL-6 水平均高于陣發(fā)性房顫組，陣發(fā)性房顫組血清IL-18 和IL-6 水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；房顫患者LAD 均大于對(duì)照組，永久性房顫組LAD 大于持續(xù)性房顫組，持續(xù)性房顫組LAD 大于陣發(fā)性房顫組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見(jiàn)表1。

表1 四組IL-18、IL-6 水平及左房?jī)?nèi)徑比較

表1 四組IL-18、IL-6 水平及左房?jī)?nèi)徑比較

組別 n IL-18（pg/ml） IL-6（pg/ml） LAD（mm）對(duì)照組30146.61±28.5216.10±4.5129.6±4.3陣發(fā)性房顫組11207.41±42.8327.52±5.2437.6±5.2持續(xù)性房顫組23258.13±49.3539.18±6.6140.4±6.1永久性房顫組37313.75±55.1445.13±7.7845.8±7.3

2.2 房顫患者血清IL-18 和IL-6 水平與LAD 的相關(guān)性分析 IL-18 水平與LAD 成正相關(guān)r=0.26，P＜0.01；IL-6 水平與LAD 成正相關(guān)r=0.31，P＜0.01；IL-18 與IL-6 水平成正相關(guān)，r=0.34，P＜0.01。

3 討論

目前，AF 患病率高且缺乏完全有效的治療，AF仍然是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)挑戰(zhàn)。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，全身炎癥反應(yīng)可能與房顫及其發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但尚不清楚炎癥反應(yīng)是AF 發(fā)生的原因還是房顫產(chǎn)生的結(jié)果。通過(guò)研究房顫發(fā)生和維持的機(jī)制有助于制定有效的治療策略。

IL-6 是由免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和缺血心肌細(xì)胞產(chǎn)生，是一種調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)和造血作用的多肽遞質(zhì)。IL-6 與房顫的關(guān)系研究是個(gè)熱點(diǎn)，有研究表明IL-6 與房顫的發(fā)生及復(fù)發(fā)密切相關(guān)[5]。Henningsen 等研究發(fā)現(xiàn)IL-6 與冠狀動(dòng)脈病變、旁路移植術(shù)、復(fù)律術(shù)和射頻導(dǎo)管消融術(shù)后房顫的誘發(fā)及持續(xù)密切相關(guān)[6]。在房顫患者心血管危險(xiǎn)因素研究中，經(jīng)校正相關(guān)危險(xiǎn)因素后，IL-6 與中風(fēng)及體循環(huán)血栓栓塞獨(dú)立相關(guān)[7]。有研究表明，在慢性腎臟病的患者中，發(fā)現(xiàn)只有IL-6 水平升高與基線心電圖診斷的AF 風(fēng)險(xiǎn)增加及后續(xù)隨訪中的新發(fā)AF相關(guān)[8]。本研究結(jié)果表明，永久性房顫組血清IL-6 水平高于持續(xù)性房顫組，持續(xù)性房顫組血清IL-6 水平高于陣發(fā)性房顫組，陣發(fā)性房顫組血清IL-6 水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。王龍等研究發(fā)現(xiàn)房顫患者IL-6 水平較對(duì)照組明顯升高，與本研究結(jié)果相似[9]。故IL-6 水平可能與房顫的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，具體機(jī)制可能是：（1）IL-6 激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)，同時(shí)影響LA 直徑和LV 功能障礙程度，導(dǎo)致AF。（2）IL-6 使白細(xì)胞流變學(xué)特性發(fā)生改變，血漿纖維蛋白含量增加，血液粘滯度增加，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；同時(shí)從多種途徑促進(jìn)血管平滑肌及心肌的增生增殖而導(dǎo)致重構(gòu)，誘發(fā)房顫。

IL-18 是一種重要的炎癥細(xì)胞因子，其參與Th1/Th2 分化，自身免疫和炎癥通路的激活。目前，IL-18 與房顫的相關(guān)性研究不多，兩者關(guān)系仍不明確。Okura 等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL-18 有致心肌肥厚作用，從而參與心肌重構(gòu)[10]。故IL-18 有致心肌重構(gòu)作用，而心肌重構(gòu)是房顫發(fā)生的病理生理機(jī)制之一。夏平等的研究表明IL-18 參與了房顫的發(fā)生及發(fā)展[5]。本研究結(jié)果表明永久性房顫組IL-18 水平高于持續(xù)性組，持續(xù)性房顫組IL-18 水平高于陣發(fā)性組，陣發(fā)性房顫組IL-18 水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。與陳恩平等研究結(jié)果一致[11]。因此，IL-18 可能參與AF 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，但目前兩者間的關(guān)系尚不明確。其可能機(jī)制為：（1）IL-18 可促進(jìn)促炎因子（如IL-1 及TNF-α 等）的產(chǎn)生，使心肌細(xì)胞增殖及纖維化，心房間質(zhì)纖維化進(jìn)展導(dǎo)致心房異常傳導(dǎo)是房顫發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，房顫持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，患者左房纖維化程度越重，左房纖維化越重越易觸發(fā)房顫[12]；（2）可使Th1 細(xì)胞增殖及自然殺傷細(xì)胞Fas配體表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，心房?jī)?nèi)的置換纖維化，從而導(dǎo)致心房解剖和電重構(gòu)。

本研究發(fā)現(xiàn)房顫患者隨著房顫持續(xù)的時(shí)間不同，左房?jī)?nèi)徑數(shù)值有差異，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，左房?jī)?nèi)徑越大。永久性房顫組左房?jī)?nèi)徑大于持續(xù)性組、持續(xù)性組左房?jī)?nèi)徑大于陣發(fā)性組，陣發(fā)性組左房?jī)?nèi)徑大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。左房?jī)?nèi)徑增大，說(shuō)明左房重構(gòu)加重，而炎癥是導(dǎo)致重構(gòu)的原因，而進(jìn)一步證實(shí)了炎癥與房顫存在某種聯(lián)系。房顫患者IL-6、IL-18 水平分別與左房?jī)?nèi)徑成正相關(guān)，說(shuō)明炎癥越重，左房重構(gòu)越明顯，更易誘發(fā)房顫并使房顫持續(xù)。且在房顫患者中兩者成正相關(guān)，說(shuō)明兩者在房顫的發(fā)生發(fā)展中存在一定的相互促進(jìn)作用。

Wang 等對(duì)慢性房顫患者研究后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)校正各種混雜因素后，IL-18 單核苷酸多態(tài)性與房顫風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)；特別是rs187238-g c 基因型和c 等位基因、rs360719-ag 基因型和g 等位基因、rs549908-gt基因型和g 等位基因可降低房顫相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[13]。可見(jiàn)IL-18 雖然參與房顫的發(fā)生及發(fā)展，但其特定位點(diǎn)基因可能是房顫防治的潛在靶點(diǎn)。而在IL-6 與房顫發(fā)生的炎癥鏈條中也可能存在相似的位點(diǎn)，有待進(jìn)一步研究。由此可見(jiàn)，IL-18、IL-6 參與的炎癥反應(yīng)可能參與房顫發(fā)生及發(fā)展病理生理機(jī)制。