2型糖尿病患者在磺酰脲類藥物治療基礎上加用DPP4抑制劑的療效和安全性Meta分析

錢 丹，譚湘萍，梅崢嶸，司徒冰

(廣州醫科大學附屬第三醫院藥學部 510150)

當前，國內外各指南推薦用于治療2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)的首選藥物是二甲雙胍[1-2]。然而，當患者對二甲雙胍有禁忌或不能耐受時，其他類降糖藥物可以作為一線治療用藥。磺酰脲類藥物通過以非葡萄糖依賴性方式刺激胰島β細胞分泌胰島素來改善血糖水平。由于其價格低廉，療效和安全性良好，被廣泛應用在初次診斷為T2DM的患者中，盡管它會增加患者低血糖事件發生率和體質量[3]。然而，由于β細胞功能的逐漸下降，大多數初期使用磺酰脲類藥物的患者需要聯合其他類藥物治療。

二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)抑制劑作為一種較新的基于腸促胰島素的降糖藥，通過增加內源性胰高血糖素樣肽和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽水平，從而以葡萄糖依賴性方式降低血糖水平,在過去十年內被廣泛應用于T2DM治療[4-5]。當前有多項研究表明DPP4抑制劑對體質量的影響是中性的，且單用時具有較低的低血糖風險[6-7]。本研究通過Meta分析進一步評價DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物治療T2DM的有效性和安全性，為臨床醫生選擇降糖藥物提供循證醫學證據支持。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed，Cochrane，EMbase數據庫，檢索時間為建庫至2018年1月15日，同時手工檢索納入文獻的參考文獻。檢索關鍵詞包括：dipeptidyl peptidase 4 inhibitors、DPP4、type 2 diabets、T2DM、vildagliptin、saxagliptin、sitagliptin、linagliptin、alogliptin、dutogliptin、omarigliptin、gemigliptin、camegliptin、teneligliptin。

1.2納入與排除標準 納入標準，(1)研究類型：文獻資料均為隨機對照研究；(2)研究對象：年齡大于18歲的T2DM患者，性別不限，隨訪時間大于或等于12周；(3)干預措施：對照組和聯合組患者起初均使用磺酰脲類藥物治療，或加入其他降糖藥。在此基礎上聯合組給予DPP4抑制劑，對照組為安慰劑；(4)結局指標包括，①有效性指標：糖化血紅蛋白(HbA1c)、 空腹血糖、餐后2 h血糖、體質量變化；②安全性指標：低血糖事件發生率、全因死亡率、嚴重不良反應事件、腹瀉發生率。主要結局指標為HbA1c、體質量變化和低血糖事件發生率。排除標準，合并嚴重心血管疾病患者、嚴重腎功能損傷患者、妊娠或哺乳期女性的隨機對照研究。

1.3資料提取與質量評價

1.3.1資料提取 由2名作者獨立完成文獻篩選和質量評價，意見不一致時由第3名作者參與討論解決。根據事先制訂的數據提取表提取數據，包括：作者、發表年份、隨訪時間、干預措施、樣本量、患者基線資料[糖化血紅蛋白(HbA1c)、BMI、體質量及年齡]及結局指標。

1.3.2質量評價 采用 Cochrane 系統評價員手冊5.1.0[8]推薦工具評價納入文獻的偏倚風險，內容包括隨機序列產生、隨機隱藏、盲法、退出與失訪、選擇性報告、其他偏倚。評價結果分為“低風險偏倚”“高風險偏倚”或“風險偏倚不明”。

1.4統計學處理 采用Stata14.1和RevMan5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度(risk ratio,RR)及95%置信區間(confidence interval,CI)作為合并效應量,連續型變量采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)及95%CI作為合并效應量。采用χ2和I2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若P≥0.1、I2<50%，用固定效應模型進行Meta分析，反之用隨機效應模型進行Meta分析[9]。用漏斗圖和Egger檢驗分析可能存在的發表偏倚[8]。此外，對于主要結局指標，基于文獻的基線特征，包括劑量差異、隨訪時間、年齡、人種差異，做亞組分析和Meta回歸分析以進一步探索潛在的異質性。本文定義阿格列汀12.5 mg,維格列汀50.0 mg,沙格列汀2.5 mg為低劑量DPP4抑制劑；阿格列汀25.0 mg,維格列汀100.0 mg,沙格列汀5.0 mg,吉格列汀50.0 mg,奧格列汀25.0 mg,西格列汀100.0 mg,利格列汀5.0 mg,替格列汀20.0 mg為全(高)劑量DPP4抑制劑。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初檢獲得相關文獻4 977篇，經過軟件去重1 039篇，通過對標題、摘要及全文的閱讀，最終共納入19篇文獻[10-28]，檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究基本特征與質量評價 納入研究基本信息如表1所示，共9 119例受試者納入研究，其中聯合組5 319例，對照組3 800例。納入受試者的平均年齡為54.4～75.0歲，平均體質量為63.7～87.8 kg，平均HbA1c為7.7%～8.8%，平均BMI為24.3～31.8 kg/m2，隨訪時間為12～72周。12項研究[12,15-16,18-22,24,26-28]起初使用磺酰脲類藥物(多為格列美脲、格列齊特及格列苯脲)單獨治療，7項研究[10,11,13-14,17,23,25]起初聯用了磺酰脲類藥物和二甲雙胍治療。納入文獻均為高質量文獻，10項研究報道了隨機化方案，其中隨機數字表法6篇[14-15,21,26-28],計算機程序產生隨機方案4篇[10,13,16,19]，均未發現較高的選擇偏倚風險及執行偏倚風險。3項研究[18-19,26]對低血糖事件指標的報告不完善，僅報告了癥狀性低血糖事件，研究的報告偏倚風險較高，另有2項研究觀察偏倚風險[18](未對結局測量者進行施盲)和失訪偏倚風險[27](安慰劑組的多數患者因為高血糖癥而停止治療)較高。所納入研究均未發現與研究設計有關的潛在偏倚來源。納入研究的質量評價見圖2。

Alog：阿格列汀;Saxa:沙格列汀;Vild：維格列汀;Lina：利格列汀;Tene：替格列汀;Sita：西格列汀;Omar：奧格列汀;Gemi：吉格列汀;PLA：安慰劑;NA：未提供

圖2 納入研究的質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1血糖控制 與對照組比較，聯合組可顯著降低HbA1c(WMD=-0.72%，95%CI:-0.78%～-0.65%，P<0.01，I2=71%)、空腹血糖(WMD=-0.84 mmol/L，95%CI:-1.03～-0.65 mmol/L，P<0.01，I2=81%)和餐后2 h血糖水平(WMD=-1.88 mmol/L，95%CI：-2.44～-1.31 mmol/L，P=0.03，I2=63%)，見圖3A～C。對HbA1c水平指標按劑量高低和療程長短行亞組分析，結果顯示各治療亞組組內差異均有統計學意義(P<0.05)，提示無論劑量高低或療程長短，聯合組藥物在降低HbA1c水平上都優于對照組，且亞組間均P>0.05，因此劑量高低或療程長短不能解釋研究間異質性。Meta回歸結果顯示療程長短與患者HbA1c水平具有顯著相關性(P=0.035)，見表3。

2.3.2體質量變化 12項研究比較了聯合組與對照組治療后體質量變化的情況，Meta分析結果顯示，治療后聯合組的體質量增加明顯高于對照組，差異有統計學意義(WMD=0.70 kg，95%CI：0.48～0.91 kg，P=0.000 2，I2=69%),見圖3D。對體質量變化指標按劑量高低和療程長短行亞組分析，結果顯示各治療亞組組內差異均有統計學意義(P<0.05)，提示無論劑量高低或療程長短，聯合組患者體質量增加均高于對照組，且亞組間均P>0.05，因此劑量高低或療程長短不能解釋研究間異質性。Meta回歸結果顯示劑量和療程長短與體質量變化無顯著相關性(P>0.05),見表3。

A：HbA1c；B：空腹血糖;C：體質量;D:餐后2 h血糖

圖3有效性指標的Meta森林圖

A：低血糖事件發生率;B：嚴重不良反應事件發生率;C：全因死亡率;D：腹瀉發生率

圖4 安全性指標的Meta森林圖

A：HbA1c；B：體質量變化；C：低血糖事件發生率

圖5發表偏倚分析圖

2.3.3低血糖事件發生率 19項研究報道了聯合組與對照組低血糖事件發生率。Meta分析結果顯示，與對照組比較，聯合組藥物顯著增加低血糖事件發生率(RR=1.60,95%CI:1.38～1.85,P=0.10,I2=32%)，見圖4A。按療程長短行亞組分析，結果顯示，療程小于24周時，聯合組的低血糖事件發生率與對照組相似，差異無統計學意義(RR=1.08,95%CI:0.47～2.46,P=0.90,I2=0);療程大于或等于24周時，聯合組藥物較對照組藥物顯著增加低血糖事件發生率(RR=1.62,95%CI:1.40～1.88,P=0.04,I2=45%)，組間均P>0.05，因此療程長短不是研究間異質性來源。按劑量高低行亞組分析，結果顯示，低劑量DDP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物未顯著性增加低血糖事件發生率(RR=1.33,95%CI：0.92～1.94,P=0.82,I2=0)；高劑量DDP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物顯著性增加低血糖事件發生率(RR=1.61,95%CI:1.39～1.87,P=0.06,I2=37%)，組間均P>0.05，因此劑量高低不是研究間異質性來源。Meta回歸結果顯示劑量和療程長短與低血糖事件發生率無顯著相關性(P>0.05)，見表4。

2.3.4其他安全性指標 Meta分析結果顯示，聯合組的嚴重不良反應事件發生率(RR=0.96,95%CI：0.72～1.28,P=0.67,I2=0)，全因死亡率(RR=0.52,95%CI:0.13 ～2.10,P= 0.64,I2=0)，腹瀉發生率(RR=0.93,95%CI:0.64～1.35,P=0.55,I2=0)與對照組相似，差異無統計學意義。見圖4B～D。

2.4發表偏倚 對主要結局指標(糖化血紅蛋白，體質量變化，低血糖事件發生率)繪制漏斗圖，漏斗圖左右基本對稱；Egger檢驗結果：(1)HbA1c(P=0.19)；(2)體質量變化(P=0.06)；(3)低血糖事件發生率(P=0.35)，提示納入研究無明顯的發表偏倚。見圖5。

3 討 論

本研究結果顯示，對磺酰脲類藥物治療不能達到血糖控制目標的T2DM患者，加用DPP4抑制劑能夠有效改善HbA1c水平、空腹血糖水平、餐后2 h血糖水平；在嚴重不良反應事件、全因死亡率、腹瀉方面均無顯著改變。然而，聯用DPP4抑制劑與磺酰脲類藥物會顯著性增加患者低血糖事件發生率和體質量。亞組分析顯示短期類(療程小于24周)DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物和低劑量組DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物未顯著增加低血糖事件發生率。

3.1有效性方面 (1)HbA1c是國際公認的糖尿病監控的標準，是量化長期血糖控制的重要指標，美國糖尿病協會建議HbA1c在疾病的各個階段都應當控制在7%以下[29]。本研究結果顯示：DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物具有良好的協同降血糖作用，能夠有效降低患者HbA1c水平、空腹血糖水平、餐后2 h血糖水平，這或許與藥物作用靶點不同有關。有研究表明長期使用磺酰脲類藥物會過度刺激β細胞產生耐藥性，而DPP4抑制劑具有潛在保護β細胞功能、改善胰島素抵抗的作用[30-31]。亞組分析結果表明無論劑量高低或療程長短，DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物聯合降低HbA1c聯合作用均優于對照組。Meta回歸結果顯示療程長短與HbA1c水平具有相關性，因本研究所納入的試驗治療時間多小于或等于24周，對于大于24周的長期血糖控制療效，未來需要更長療程的臨床試驗來驗證。(2)體質量增加可能會加重胰島素抵抗，伴隨著糖尿病風險的增加，而且會增加心血管疾病的風險[32-33]。Meta分析結果顯示，聯合組藥物較對照組會小幅度增加患者的體質量。DPP4抑制劑對體質量中性作用或輕微的降低，磺酰脲類藥物普遍具有增加體質量的作用，二者聯合使用并不能有效降低患者的體質量。

3.2安全性方面 (1)低血糖事件是糖尿病治療過程中不容忽視的臨床事件，與心血管死亡風險關系密切，即使是輕微的低血糖也可能成為患者的心理負擔[34-36]。本研究結果顯示：聯合組藥物較對照組會顯著性增加患者低血糖事件發生率。亞組分析表明療程小于24周DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物和低劑量DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物并未顯著性增加低血糖事件發生率。然而，低血糖事件發生率并沒有顯著性降低，因此不能排除二者聯用會增加低血糖事件發生風險。目前來看，臨床醫生推薦DPP4抑制劑聯用磺酰脲類藥物治療時應盡量降低磺酰脲類藥物的初始劑量以減少低血糖事件發生風險，然而由于納入文獻數據的限制，本研究無法對磺酰脲類藥物初始劑量進行定量分析，未來需要高質量的臨床試驗來進行這方面的研究。(2)聯合組在嚴重不良反應事件、全因死亡、腹瀉方面與安慰劑組相當，發生率均較低。

3.3本研究局限性 (1)納入研究對低血糖事件定義的標準不盡相同，可能會導致臨床異質性，盡管本研究的結果未發現統計學異質性。此外，患者的隨訪時間、基線HbA1c水平、體質量及年齡可能是有效性指標(如HbA1c水平、空腹血糖、餐后2 h血糖及體質量)潛在異質性的來源；(2)納入研究隨訪時間多為小于或等于24周，僅有2項研究隨訪時間大于24周，因此本研究結論對于評價DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物的長期效果和安全性需要謹慎；(3)納入研究中患者的退出率不盡相同，可能會影響研究質量；(4)在文獻檢索方面，本研究未檢索非公開發表的會議文獻和灰色文獻，可能存在潛在發表偏倚；(5)語種僅限定為英文，納入人群多為白人，少部分為亞洲人，存在一定的偏倚，期待未來有更多的關于亞洲及中國人群的高質量的隨機臨床研究。

綜上所述，DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物能夠有效改善血糖水平，但會輕微增加患者體質量水平。盡管亞組分析表明療程小于24周時DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物和低劑量DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物均未顯著性增加低血糖事件發生率，但仍無法排除DPP4抑制劑聯合磺酰脲類藥物治療的低血糖事件發生風險。臨床醫生采用這種治療方案應密切監測患者低血糖事件發生，及時對磺酰脲類藥物和DPP4抑制劑劑量進行調整。