真實世界研究可為患者提供更有效的治療方案

潘鋒

“2019 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌年會”4月12日至13日在北京舉行，近千名國內外乳腺癌領域專家學者出席大會。本次大會包括“名家視角、新藥研發、診療指南”等7部分，采用主題報告、精彩辯論、病例討論相結合的形式，涵蓋了轉化醫學、遺傳學、腫瘤內科、乳腺外科、放療及骨科等多學科內容。國家癌癥中心主任赫捷院士出席大會并致辭，更新后的《2019 CSCO乳腺癌診療指南》也于同期發布。

據了解，中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌年會每年4月在北京舉辦，年會始終秉承“國際水平、中國特色、學習吸收、創新提高”的宗旨，迄今已成功舉辦了十六屆。解放軍總醫院第五醫學中心乳腺腫瘤科主任江澤飛教授在今年的年會上作了題為《CSCO BC大數據的真實世界研究》的主題報告，介紹了我國乳腺癌數據庫的建立和研究進展以及基于真實世界研究的2019年新版 CSCO乳腺癌診療指南要點。江澤飛教授強調，真實世界研究彌補了以往研究的不足，數據更可靠，建設中的“CSCO BC數據庫”將用于指導更多的基于真實世界的臨床研究，為乳腺癌患者提供更加個體化和更有效的治療方案。

真實世界證據更可靠

江澤飛教授說，臨床醫學研究已從傳統的經驗醫學時代走向循證醫學和大數據時代，隨機對照研究（RCT）是常用的一種臨床醫學研究方法，許多指導臨床實踐的指南或共識也多來自RCT研究;但RCT也存在一定的不足，如患者納入或排除標準苛刻，研究時間和隨訪時間有限，結局指標為短效或中間替代指標，研究方案有時過于僵硬等。另外，RCT不可能涵蓋所有臨床問題，如由于倫理原因，一些臨床研究無法設計成隨機對照研究，真實世界研究因此應運而生。真實世界研究是探討真實世界相關問題的常規研究方法，研究對象來自真實的患者人群，具有代表性。真實世界研究形成的大數據可以幫助研究者從真實世界的數據中挖掘出真實世界證據。真實世界研究彌補了RCT中難以達到的復雜分組，解決的臨床問題更真實，數據更可靠。

江澤飛教授介紹，2016年12月，美國頒布了《21世紀治愈法案》，正式批準利用“真實世界證據”取代傳統臨床試驗進行擴大適應癥研究。2017年《新英格蘭醫學雜志》發文探討何謂真實世界證據（RWE）。2019年4月，美國FDA基于真實世界證據批準Ibracne可用于HR陽性晚期男性乳腺癌治療。這些證據來自美國電子健康記錄數據、IQVIA保險數據庫、Flatiron數據公司的乳腺癌數據庫和輝瑞全球安全性數據庫。江澤飛教授說，盡管中國擁有大量的患者病例數據，但由于信息共享機制不完善等原因，一直沒有解決好信息“孤島”問題，造成中國真實世界研究起步較晚。2016年國家癌癥中心基于我國乳腺癌注冊數據的研究結果，發表于國際醫學頂級期刊CA;2017年國家食品藥品監督管理總局（CFDA）出臺《關于深化審評審批制度改革，鼓勵新藥醫療器械創新的意見》，意見中提到，為滿足臨床急需藥品醫療器械使用需求，加快審評審批，允許可附帶條件批準上市，上市后按要求開展補充研究，此類補充研究也可部分歸類于真實世界研究范疇;2018年中國胸部腫瘤研究協作組聯合吳階平基金會發布中國首部真實世界研究指南。

江澤飛教授指出，我國真實世界研究數量相對較少，我國學者目前已發表的真實世界研究論文數量遠低于國外相關研究數量，但近兩年呈現上升趨勢。從數據來源分析，在已發表的真實世界研究中，絕大多數研究數據來源于國外數據庫，真正基于中國人群的真實世界數據研究不多。同時國內外在研究類型上也有所不同，國際上真實世界研究主要應用于藥物的有效性和安全性評價，大多為前瞻性隊列研究或實效性臨床研究，通常納入的樣本量較大，覆蓋人群更廣。國內的真實世界研究則主要是基于疾病登記系統及回顧性數據庫產生，除流行病學研究之外，往往樣本量較少，這也與既往我國缺乏大型專科數據庫有關。

江澤飛教授還介紹了我國“CSCO BC數據庫”的建設進展情況。2015年11月啟動單中心數據庫建設;2017年1月，5家醫療機構啟動數據庫項目建設;2017年4月，“CSCO BC數據庫”完成第一階段10000例建設任務，參加單位增至10家。2017年9月，“CSCO BC數據庫”病例數達到23002例;2018年1月，病例數增加到34708例;截至2019年1月，病例數增至45809例。45809例的來源分布情況是北京占24%，青島占18%，長春占14%，鄭州占12%，另外的部分病例來自其他省市。

江澤飛教授表示，“CSCO BC數據庫”將致力于建立一個共享的大數據庫，并用于指導更多的基于真實世界的臨床研究，努力解決一些RCT研究難以解決的問題。比如RCT雖然可以比較聯合化療與單獨化療，內分泌聯合靶向治療與單用內分泌等乳腺癌治療方法孰優孰劣，但很少有研究比較化療與內分泌聯合靶向治療哪種療法對患者更合適，而真實世界研究就能很好地解決這種難以通過RCT獲知答案的問題。“CSCO BC數據庫”建設正在得到越來越多的醫院和研究機構支持，并將爭取在一定時間內完成10萬例數據的目標。

來自真實世界的數據

江澤飛教授簡要介紹了來自“CSCO BC數據庫”的部分分析數據，包括我國乳腺癌患者臨床特征、分子分型、各年齡段乳腺癌患者分布情況等。

通過對45809例患者臨床特征分析發現，T1期至T2期患者占88.9%，T3期～T4期患者占10%，Tis期為1.1%。淋巴結陰性67.1%，淋巴結陽性32.9%。M0為94.8%，M1為5.2%。HR陽性患者占72.8%，HR陰性為27.2%。HER2陽性患者占30.1%，HER2陰性為69.9%。有新輔助治療的患者9.7%，無新輔助治療的90.3%。手術患者占85.7%，無手術14.3%。輔助治療患者占72.6%，無輔助治療的27.4%。復發轉移患者為23%，無復發轉移的患者占77%。

45809例患者分子分型分布情況是，HR陽性33303例，占73%，HER2陽性14338例，占31%，三陰性乳腺癌6596例，占14%。對其中31082例患者初診分期分布研究發現，Ⅰ期患者占26.4%，Ⅱ期50.6%，Ⅲ期17%，Ⅳ期6%。

我國各年齡段乳腺癌患者分布情況是，最小年齡16歲，最大年齡96歲，中位年齡51歲，女性乳腺癌高發年齡段為40歲至49歲，其次為50歲至59歲。分析各年齡組保乳率發現30歲以下組最高，為35.5%，70歲以上組的保乳率也達到16.13%。各年齡組卵巢抑制（OFS）使用情況分析發現，30歲以下組達到63.1%，30歲至39歲組為44.7%。

“真實世界研究在探索合理治療人群方面有著重要的意義。”江澤飛教授說。

江澤飛教授舉例說，在乳腺癌外科領域理論上早期患者可以通過前哨淋巴結活檢而避免腋窩清掃，有些病人做了腋窩清掃就沒有必要再做前哨淋巴結活檢了，但是臨床中總是可以看到一些病人既做了腋窩清掃，也做前哨淋巴結活檢。前哨淋巴結陰性患者如何安全有效地避免無謂的腋窩清掃手術，通過真實世界研究發現，前哨淋巴結檢出數與假陰性率存在負相關，前哨淋巴結檢出數小于等于3枚，對比前哨淋巴結檢出數大于3枚，兩組假陰性率差異具有統計學意義。

通過對“不同ER表達水平患者的內分泌治療比例”分析發現，共有37.1%的ER低表達患者接受了內分泌治療，說明ER表達水平與醫生選擇是否使用內分泌治療密切相關。在ER低表達轉移性乳腺癌內分泌治療方案中，221例絕經后患者中，36.1%接受了內分泌治療，236例絕經前患者中，43.6%患者接受了內分泌治療，接受OFS治療者平均年齡39歲，平均陽性淋巴結數3枚。通過大數據分析了ER低表達人群預后，結果發現3年DFS內分泌治療并未改善ER低表達患者預后。

“HR陽性乳腺癌復發轉移一線治療，化療與內分泌治療比較”研究了來自一線化療和內分泌治療的真實世界數據。其中HR陽性HER2陰性轉移性乳腺癌2327例，數據缺失467例，實際1860例。聯合化療884例，單藥化療365例，單藥內分泌治療591例，內分泌聯合靶向35例。初步分析發現，447例HR陽性患者一線治療的客觀緩解率，內分泌聯合靶向治療超過60%，951例HR陽性患者一線治療臨床獲益率近80%，內分泌聯合靶向治療中位用藥時間最長，這項研究提示臨床對于HR陽性的患者當靶向藥物可及時，不應再過度追求化療和聯合化療。

江澤飛教授表示，相信通過“CSCO BC數據庫”能夠產出更多可用于指導臨床實踐的高質量真實世界證據，希望通過將RCT和真實世界研究結果的匯總并與人工智能等新技術融合，發掘出更多循證醫學證據來補充診療指南，更好地指導臨床實踐，為乳腺癌患者提供更加個體化和更有效的治療方案。

新指南促進乳腺癌診療規范化

本次會議最大的亮點是《CSCO BC診療指南（2019版）》的發布，新版《指南》基于臨床研究證據，融合了真實世界數據，納入了新的國內外研究進展和文獻資料，同時充分考慮了國內藥物可及性的變化，比如吡咯替尼、CDK4/6抑制劑、帕妥珠單抗等新藥獲批上市等，新版《指南》還增加了循環腫瘤標記物、人工智能等章節，涵蓋了液體活檢、二代測序、智能影像、智能病理和智能決策等領域。

江澤飛教授說，CSCO診療指南證據類別分為1A、1B、2A、2B、3，其中1A、1B為高水平證據，來自于嚴謹的Meta分析和大型隨機對照臨床研究。CSCO診療指南推薦等級分為Ⅰ級推薦、Ⅱ級推薦、Ⅲ級推薦和不推薦。Ⅰ級推薦具有如下特征，可及性好的普適性診療措施，適應癥明確，腫瘤治療價值相對穩定，基本為國家醫保收錄。Ⅰ級推薦的確定不因醫保而改變，主要考慮的因素是患者的明確獲益性。Ⅱ級推薦具有如下特征，在國際或國內已有隨機對照多中心研究提供的高級別證據，但可及性差或者效價比低，已超出平民經濟承受能力的藥物或治療措施。對于獲益明顯但價格昂貴的措施，以腫瘤治療價值為主要考慮因素，也可作為Ⅱ級推薦。Ⅲ級推薦是正在探索的診治手段，雖然缺乏強有力的循證醫學證據，但專家組具有一定的共識的，可作為Ⅲ級推薦給醫療人員參考。不推薦或反對是指已有充分證據證明不能使患者受益，甚至導致患者傷害的藥物或醫療技術。

江澤飛教授介紹了新版《指南》的更新要點。一是在乳腺癌術前新輔助治療方面，強調僅以HER2陽性或三陰性作為乳腺癌術前新輔助藥物治療選擇的標準時，腫瘤應大于2厘米或參加嚴格設計的臨床研究。對于經足療程新輔助治療后仍未達到pCR的患者，術后可考慮強化治療。

二是在乳腺癌的術后輔助治療方面，新增了基因檢測對輔助治療決策的重要作用。HER2陽性乳腺癌患者中，強調了AC-TH聯合P的雙靶向可作為高危患者推薦治療;在激素受體陽性乳腺癌輔助內分泌治療中，絕經前患者輔助內分泌治療，對于已完成OFS聯合AI治療且耐受性良好的患者，若此時已絕經可考慮使用AI延長治療。

三是在晚期乳腺癌的解救治療方面，重申了曲妥珠單抗和紫杉類再使用的獲益人群，指出了帕妥珠單抗在晚期HER2陽性乳腺癌患者中的重要作用，增加了吡咯替尼聯合卡培他濱作為抗HER2二線治療的推薦方案，同時還提高了氟維司群在激素受體陽性患者中的治療地位，強調了CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的作用。

“新版《指南》的很多學術理念已經逐漸和國際指南或共識同步，將進一步促進我國乳腺癌診療規范化和精準化。”江澤飛教授說。

人工智能提高臨床決策水平

江澤飛教授最后介紹了“基于CSCO BC大數據的WFO智能決策多中心臨床研究”情況。該研究是乳腺癌領域目前全球第一個大樣本量、多中心、Ⅳ期臨床研究，用于探索乳腺癌Watson腫瘤決策與不同級別醫生決策的符合程度，探討指南符合率及其對臨床醫生決策可能的影響，并用于指導人工智能在中國乳腺癌患者治療決策中的應用。初步研究發現，人工智能可以幫助醫生提高臨床決策水平，減少醫療決策失誤。但隨著疾病疑難程度的增加，人工智能決策與指南的符合率越來越低，這也凸顯人類智慧在疾病診療中的重要性。

2018年6月，“CSCO BC人工智能輔助決策系統”啟動Ⅰ期臨床研究，目的是驗證AI識別各階段病例完整性，了解給出方案建議的能力，隨后進行了Ⅱ期臨床研究，以驗證AI針對不同病例給出方案建議的準確性，提升AI與指南的擬合度。2019年1月，Ⅲ期臨床研究啟動，目的是通過盲法和擴大的多中心研究，與其他現有產品進行橫向對比，考察其優劣性。2019年4月12日，“CSCO BC人工智能輔助決策系統”在全球首發。最后的Ⅳ期臨床研究是在實際場景下，在廣泛使用條件下考察AI的可靠性，優化界面，為臨床醫療決策的正確制定保駕護航。

江澤飛教授認為，智能決策系統是人工智能在醫療領域重要的發展方向，不論是國際還是國內均有研究探索智能決策系統在腫瘤領域的應用價值。但在掀起熱潮的同時，智能決策系統仍有一些亟待解決的問題。如是否應將“延長生存時間”作為衡量人工智能應用價值的標準，如何進行AI 本地化，利用本地數據對AI進行訓練，AI面臨的倫理問題，是否應參照新藥臨床試驗制定人工智能的研發標準等。“醫療領域AI取代人類還遙不可及，AI更多的是醫生的輔助工具。我們要繼續積累經驗，遵循指南，把握精準，探索智慧醫療，讓學術成長得更快，讓更多的患者獲益！”江澤飛教授最后說。

專家簡介

江澤飛，教授，主任醫師，博士生導師，現任解放軍總醫院第五醫學中心乳腺腫瘤科主任，中國臨床腫瘤學會（CSCO）秘書長， 中國臨床腫瘤學會乳腺專家委員會主任委員，北京醫學獎勵基金委員會精準醫學專家委員會主任委員，圣加倫（St.Gallen）國際乳腺診療共識專家團成員。