人參皂苷調控轉化生長因子-β信號通路的作用機制

鄭思道　曹春　姚全

摘要?2000多年前，人參就被東亞各國視為珍貴藥材，用于防治心血管、中樞神經系統、糖尿病、腫瘤和免疫疾病等相關疾病的現代藥理作用被逐漸證實，前述藥理作用的基礎在于以人參皂苷為代表的活性成分。轉化生長因子-β可以調節細胞生長、分化、凋亡、侵襲、細胞外基質合成、血管生成、免疫等多種病理生理過程，是藥物治療的重要靶點。目前研究顯示，由轉化生長因子-β介導的人參藥效作用主要表現為對免疫的調節、對中樞神經的保護、對糖尿病及并發癥的治療、對腫瘤的抑制等方面。相關研究從現代藥理機制闡釋了人參及其主要活性成分的藥效特點，具有較一致的研究結論。部分人參皂苷對不同組織轉化生長因子-β的調控作用存在相反結果，提示其治療作用的組織特異性，也可能是中藥雙向調節理論的又一個例證。通過闡述經由轉化生長因子-β信號通路介導的人參皂苷藥理作用，不僅能夠促進探索傳統中藥的現代藥理機制，利于現代醫學和更多地區理解、接受傳統藥物，也可以在傳統藥物活性成分基礎上研發新藥物，同時在一定程度上促進傳統中醫藥理論的發展。

關鍵詞?人參;人參皂苷;轉化生長因子-β;信號通路

Regulatory Effects of Ginsenosides on Transforming Growth Factor β Signal Pathway

Zheng Sidao1，Cao Chun2，Yao Quan3

（Department of Cardiology，Beijing Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Beijing 100039，China）

Abstract?The root of Panax ginseng C. A. Mayer，named Ginseng，had been used as one of valuable medicinal herbs in East Asia approximately 2000 years ago. Recent evidence has shown that Ginseng is effective in preventing and reversing different types of diseases，such as cardiovascular diseases，central nervous system disorders，diabetes mellitus，tumors，immunity diseases. Moreover，several important active ingredients had been found，in which ginsenoside predominates. Transforming growth factor beta（TGF-β）are potent regulators of multiple cellular functions，including cell growth，differentiation，apoptosis，migration，excessive extracellular matrix production and immunity，which is a critical target spot in the treatment of diseases. Current studies have revealed that Ginseng′s therapeutic effects mentioned above are induced mainly by ginsenoside and its regulation on TGF-β signaling pathways. Gisengside has multiple regulating effects on TGF-β signaling pathways，and elucidation of the mechanisms is progressing. The same ginsenoside could regulate TGF-β signaling pathways in directions that are completely contrary to each other between different tissues，indicating the fact that gisengside regulates TGF-β signaling pathways in a tissue‐specific manner，confirming the bi-directional regulating theory of Chinese medicinal herbs. The studies of gisengside on TGF-β signaling pathways not only alleviate the exploration of the pharmacological mechanism of Chinese medicinal herbs，but also facilitate understanding and accept traditional medical herbs for modern medicine and western people. All such studies would provide evidence for gisengside′s clinical application and drug discovery.

Key Words?Ginseng; Ginsenoside; TGF-β; Signal transduction pathway

中圖分類號：R282;R284文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.051

廣泛種植于中國東北、朝鮮半島和俄羅斯的人參按照不同制作工藝可分為生參、白參和紅參3種，從2000多年前就被當地民間視為極其珍貴的藥材，如今也逐漸被北美、歐洲和其他地區作為營養補充劑，而其作用于心血管、中樞神經系統和免疫系統，以及糖尿病、腫瘤等疾病的現代藥理作用也被逐漸證實[1]。其藥理作用的基礎在于包括人參皂苷、多聚糖、多肽、聚炔醇和脂肪酸在內的人參眾多活性成分，其中最主要的活性成分是一類被稱為人參皂苷（Ginsenoside，GS）的三萜達瑪烷苷[2]。盡管有百余種GS，但含量豐富的種類僅有包括GS Rb1、GS Rb2、GS Rc、GS Rd、GS Re和GS Rg1等在內不到10種，其余的含量較少（GS Rg3、GS Rh1、GS Rh2），并且不同種類的人參所含GS的種類和比例存在明顯差異[1-3]。人參所含的GS之間的相對比例會因體內吸收、代謝等發生變化，一些含量少的GS可能發揮更重要的藥理作用[3]。

轉化生長因子（Transforming Growth Factor，TGF）-β信號通路通過Smad、細胞外信號調節蛋白激酶（Extracellular Regulated Protein Kinase，ERK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）和蛋白激酶B（Akt）等下游效應分子可以調節細胞生長、分化、凋亡、侵襲、細胞外基質合成、血管生成、免疫等多種病理生理過程，是藥物作用的重要靶點[4-5]。現綜述GS對TGF-β信號通路的調節作用及其機制，探討由TGF-β通路介導的GS藥理作用特點。

1?分類綜述

1.1?GS調控TGF-β信號通路的機制

1.1.1?GS

研究顯示，TGF-β1可以促進腎成纖維細胞活化，腎成纖維細胞活化后也激活TGF-β1信號通路，形成TGF-β1信號通路激活-腎成纖維細胞活化的正反饋循環，誘導纖維化形成，而GS對這一過程顯示出抑制作用：GS Rf、Rg1、Rc等呈不同程度抑制腎成纖維細胞活化，而GS Rd、F2、Rc、Rf和F1則呈不同程度抑制腎成纖維細胞分泌TGF-β1，提示GS通過阻斷抑制TGF-β信號通路激活-腎成纖維細胞活化循環發揮拮抗腎纖維化的作用[6]。另有研究顯示，聯合應用GS和重組組織型纖溶酶原激活劑能夠改善缺血性中風溶栓治療患者24 h及1周內的臨床結局，可能原因在于GS具有促進TGF-β1表達進而抑制血漿基質金屬蛋白酶-2（Matrix Metalloprotein，MMP-2）、MMP-9表達及最終降低癥狀性顱內出血風險的作用[7]。

1.1.2?GS Rb1和GS F2

GS Rb1可以抑制肝癌HepG2細胞TGF-β1升高，進而恢復自然殺傷細胞功能，增強機體免疫;也通過抑制TGF-β1誘導的上皮-間充質細胞轉分化拮抗腫瘤細胞侵襲和轉移，提示盡管均由TGF-β1介導，GS Rb1具有多種抗腫瘤機制[8-9]。此外，GS Rb1抑制增生性瘢痕組織中TGF-β1、MMP-2、TIMP1、α-SMA表達水平，并降低Ⅰ型膠原蛋白表達，提示GS Rb1可能通過失活TGF-β信號通路抑制促纖維蛋白和生長因子的表達，具有抗瘢痕組織增生的效應[10]。

作為GS Rb1代謝產物的GS F2也顯示出對TGF-β信號通路的調節作用。研究顯示，以二氫睪酮增加為特點的雄激素性脫發可以應用非那雄胺治療，但往往存在不同程度的性相關不良反應，因此可以替代的天然藥物成為新的研發對象，其中GS F2的療效確切，可以比非那雄胺更有效地抑制毛細胞凋亡及其過早進入毛發生長休止期，更有利于改善毛發生長速度、密度、厚度和組織結構異常[11]。該研究表明，GS F2的上述作用與其對TGF-β2的抑制和相關其效應分子sp1、Smad 2、Smad3、Bax、caspase-3的調節密切相關。

1.1.3?GS Rd

GS Rd呈劑量依賴性上調TGF-β家族成員骨形成蛋白2基因表達水平，增加Smad1/5表達，促進Smad1/5與Smad4結合并易位至細胞核，最終調控成骨基因表達，強化成骨細胞分化與礦化，顯示出抗骨質疏松作用[12]。而對高糖誘導人腎小球系膜細胞活化的研究顯示，GS Rd抑制TGF-β1 mRNA表達，失活TGF-β信號通路，可用于防治糖尿病腎病[13]。可見不同組織中GS Rd對TGF-β的調控方向存在不同。

1.1.4?GS Re

在體實驗顯示，GS Re可以改善頭發長度及生存時間，效果優于護發藥物米諾地爾;離體研究顯示，上述作用與GS Re抑制TGF-β介導的ERK磷酸化作用及后續效應分子對頭發生長周期的調控有關[14]。

1.1.5?GS Rg1

TGF-β1在腎小管上皮細胞的表達水平與細胞凋亡率呈正相關，而GS Rg1能夠通過下調TGF-β1抑制糖尿病大鼠腎小管上皮細胞凋亡，改善腎組織結構[15]。研究顯示，GS Rg1可以通過抑制包括TGF-β1在內的纖維化相關分子拮抗高糖誘導的心肌成纖維細胞增殖，提示其對糖尿病性心肌纖維化具有治療作用[16]。此外，GS Rg1也抑制TGF-β1誘導的肌成纖維細胞分化和ECM增殖，可以用來治療鼻息肉[17]。該研究同時表明，這一作用與GS Rg1下調ERK信號通路活性及其下游效應分子激活蛋白的機制有關;該研究同時顯示，核因子-κB并未參與上述調控過程。

另有研究顯示，GS Rg1可以抑制TGF-β1誘導的上皮-間充質細胞轉分化，從而拮抗腎臟纖維化，這一效應可能與GS Rg1上調腎小管上皮細胞紅細胞生成素受體進而增強腎小管保護效應等的作用有關[18-19]。同樣通過對TGF-β1的抑制，GS Rg1對環孢素A誘導的腎臟腎小管上皮-間充質細胞轉分化也顯示出拮抗作用，能夠減輕腎組織病理改變，延緩腎臟纖維化和功能不全的發生[20-21]。另一研究也表明，GS Rg1可呈劑量依賴性抑制TGF-β1誘導的腎小管上皮細胞間充質轉分化，對腎間質纖維顯示出拮抗作用，其中TGF-β1下游分子纖連蛋白、β誘導蛋白IG-H3及超氧化物歧化酶可能參與了上述調節作用[22-23]。

此外，對脊髓損傷動物模型的研究顯示，GS Rg1通過抑制TGF-β表達上調腦源性神經營養因子，從而保護受損的脊髓組織[24]。而對于腦細胞缺血性損傷，GS Rg1則通過上調TGF-β表達水平，抑制谷氨酸能細胞毒性，保護細胞活性[25]。與GS Rd類似，GS Rg1在不同組織中對TGF-β的調控存在差異。

1.1.6?GS Rg3

GS Rg3、蘇拉明均能下調小鼠Lewis肺組織TGF-β1表達，并且兩者聯合應用時對TGF-β1表達的抑制最明顯，抗肺癌生長轉移作用最強，提示兩者具有協同抗腫瘤作用[26]。有研究顯示，GS Rg3對TGF-β1的下調可能是其增強免疫、治療腫瘤的作用機制之一[27]。進一步研究顯示，GS Rg3的一個立體異構體20（R）-Rg3而不是20（s）-Rg3具有抑制TGF-β1表達的效應，從而調控基質金屬蛋白酶-2、Smad2及p38等下游分子，抑制肺癌轉移、侵襲及失巢凋亡抵抗的發生[28]。

另有研究表明，GS Rg3可以通過活化AKT信號通路上調核因子E2相關因子2及抗氧化反應元件表達水平，減輕氧化應激引起的血管內皮損傷和凋亡，可能是其改善心臟功能、拮抗阿霉素心臟毒性的作用機制之一[29]。

1.1.7?GS Rh2

研究顯示，GS Rh2呈劑量依賴性上調TGF-β1表達、下調Smad 2/3表達，從而抑制一氧化氮、腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-1b、環氧化酶2和誘導型一氧化氮合酶的生成，對小膠質細胞活化及相關炎性反應顯示出抑制作用，提示GS Rh2通過TGF-β1/Smad途徑顯示出治療炎性腦病的潛在作用[30]。另一研究顯示，GS Rh2可以通過激活TGF-β信號通路抑制潰瘍性腸炎，TGF-β信號通路的TGF-β受體Ⅰ起到主要的介導作用[31]。上述研究均提示GS Rh2可以用于治療炎性疾病。

另有研究顯示，GS Rh2通過活化TGF-β信號通路抑制周期蛋白依賴激酶促進白血病細胞G1期阻滯和分化，顯示出抗增殖作用[32]。此外，GS Rh2也可以通過活化TGF-β信號通路調節下游細胞周期調控因子和MMPs等效應分子，抑制前列腺癌細胞的增殖和侵襲，提示GS Rh2具有抗腫瘤效應[33]。

對于脂多糖誘導的小鼠巨噬細胞核因子-κB活化及HIF1α表達增加，GS Rh2則顯示出明顯抑制作用，可能與其下調TGF-β活化激酶、阻滯核因子-κB易位至細胞核的作用有關[34]。可見GS Rh2對TGF的調控也存在組織差異性。

1.1.8?GS Compound K

GS代謝產物GS Compound K不僅能夠降低糖尿病大鼠空腹血糖、異常血脂、尿酸等水平，改善氧化應激狀態，更能夠通過抑制腎組織TGF-β1表達改善腎臟結構，并降低尿素氮、血清肌酐表達，改善腎臟功能，提示Compound K通過TGF-β1的介導顯示出腎臟保護作用[35]。

此外，Compound K通過下調ERK信號活性抑制DNA甲基轉移酶1表達，因而提高被DNA甲基轉移酶1抑制的Runt相關轉錄因子3表達水平，這一作用提示Compound K通過TGF-β信號通路可以在轉錄后水平調控基因表達，具有治療結腸癌的潛在作用[36]。

另一研究也證實，Compound K可以激活ERK和AKT信號通路，通過上調角化細胞中下游效應分子透明質酸合成酶的表達水平增強透明質酸合成，改善皮膚含水量，此過程中未顯示有JNK和p38信號通路參與[37]。

1.1.9?GS Rp1

在體和離體研究均顯示，GS衍生物GS Rp1可以通過活化TGF-β信號通路促進調節性T細胞分化、激活樹突狀細胞等機制調控炎性反應，增強免疫抑制作用[38]。

1.2?以藥效為指導的GS調控作用

由前述分析可以看出，由TGF-β介導的人參藥效作用主要表現為對免疫的調節，對中樞神經的保護，對糖尿病及并發癥的治療，對腫瘤的抑制等（表1）。

2?小結

GS具有廣泛的藥理作用，對心血管系統、神經系統、衰老、糖尿病、免疫、血脂、血栓等均有調節作用[1，3]。而作為TGF-β信號通路對轉錄及轉錄后調控因子等均具有廣泛調節作用[39-40]，如對影響心臟重構的心肌肥厚、心肌纖維化、凋亡、炎性反應及祖細胞分化等均有調節作用[41];對影響免疫作用的免疫細胞發生、分化、耐受誘導和穩態等均有調節作用[42]。通過對TGF-β信號通路進行干預是藥物治療的重要靶點[4]，如可以調控心臟重構，改善心臟功能[41];增強免疫，治療腫瘤[42]。

目前研究顯示，由TGF-β介導的人參藥效作用主要表現為對免疫的調節、對中樞神經的保護、對糖尿病及并發癥的治療、對腫瘤的抑制等方面。相關研究從現代藥理機制闡釋了人參及其主要活性成分的藥效特點，具有較一致的研究結論。部分GS對不同組織TGF-β的調控作用存在相反結果，提示其治療作用的組織特異性，也可能是中藥雙向調節理論的又一個例證[12-13，24-27，29]。

3?討論

人參作為傳統常用中藥，一直應用于中醫臨床實踐。現代藥理研究為人參研究提供了新工具和新視角，可以用于探索其活性成分及其化學結構，既能提高中醫藥認同度，又為現代醫學提供研究原料，推動中醫學和現代醫學的結合，共同服務于人類衛生健康。通過闡述經由TGF-β信號通路介導的GS藥理作用，不僅能夠促進探索傳統中藥的現代藥理機制，利于現代醫學和更多地區理解、接受傳統藥物，也可以在傳統藥物活性成分基礎上研發新藥物，同時在一定程度上促進傳統中醫藥理論的創新和發展。

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