元芪祛瘀方治療增生性糖尿病視網膜病變玻璃體切除術后的療效隨機對照觀察

王雁　阿依努·努拉厚　何佳佳　高云仙

摘要?目的：觀察元芪祛瘀方治療增生性糖尿病視網膜病變玻璃體切除術后的臨床療效。方法：選取2016年1月至2017年12月收治的增生性糖尿病視網膜病變行玻璃體切割手術患者70例（70眼）作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組35例。觀察組采用玻璃體切除術聯合口服元芪祛瘀方治療;對照組單純采用玻璃體切除術。術前及術后第2、5個月時進行結局指標檢測。結果：與對照組比較，治療術后2個月和術后5個月觀察組眼底熒光血管造影改變差異均有統計學意義（P<0.05）;觀察組療效好于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：元芪祛瘀方減少了視網膜微動脈瘤的數量、改善了視網膜出血及滲出，以輔助提高了總體療效。

關鍵詞?增生性糖尿病視網膜病變;玻璃體切除術;元芪祛瘀方;眼底熒光血管造影;中藥治療;臨床療效;糖尿病;白內障

Efficacy of Yuanqiquyu Prescription on Proliferative Diabetic Retinopathy after Vitrectomy：A Randomized Controlled Trial

Wang Yan，AYinu Nulahou，He Jiajia，Gao Yuxian

（Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China）

Abstract?Objective：To observe the clinical efficacy of Yuanqiquyu prescription in the treatment of proliferative diabetic retinopathy after vitrectomy. Methods：A prospective randomized controlled study was adopted. A total of 70 cases（70 eyes）of proliferative diabetic retinopathy after vitrectomy were randomly divided into the observation group（n=35）and the control group（n=35）from January 2016 to December 2017. The observation group was treated with vitrectomy and Yuanqiquyu prescription，while the control group were treated with vitrectomy. The outcome indicators were detected before and after the second and the fifth month′s operation. Results：The changes of fundus fluorescein angiography in the observation group were significantly different than those of the control group（P<0.001）after two months and five months′ treatment. The difference of the total efficacy of the two groups were statistically significant（P<0.001）. Conclusion：Yuanqiquyu prescription improves the number of retinal microaneurysms，reduces retinal hemorrhage and exudation，and improves overall efficacy，which is worthy of further clinical promotion.

Key Words?Proliferative diabetic retinopathy; Vitrectomy; Yuanqiquyu prescription; Fundus fluorescein angiography; Traditional Chinese Medicine treatment; Clinical efficacy; Diabetes mellitus; Cataract

中圖分類號：R289.4;R587.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.040

增生性糖尿病視網膜病變（Proliferative Diabetic Retinopathy，PDR）是一種因血糖代謝紊亂導致視網膜微循環異常，眼底新生血管形成從而進一步導致玻璃體積血，牽拉性視網膜脫離的常見糖尿病并發癥。近年來隨著人們生活水平的不斷提高，糖尿病的發病率也迅速上升，糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）成為很多國家致盲的主要原因[1]，給患者個人和家庭帶來沉重的經濟負擔和社會負擔[2]。我中心通過回顧性研究發現，元芪祛瘀方在治療非增生性糖尿病視網膜病變一定療效[3]，隨著玻璃體切除術越來越廣泛用于治療各種PDR，術后應用元芪祛瘀方的干預是否同樣有利于視網膜微循環的改善需要進一步臨床驗證。本研究采用玻璃體切除術聯合口服元芪祛瘀方治療PDR患者以評價元芪祛瘀方的臨床效果。

1?資料與方法

1.1?一般資料?通過樣本量計算需70例受試者，并平均分配入觀察組和對照組，每組35例。選取2016年1月至2017年12月就診于新疆醫科大學附屬中醫醫院眼科因PDR行玻璃體切除術的患者70例（70眼）作為研究對象。其中觀察組9例、對照組4例僅完成基線資料納入，其余均完成3次訪視。2組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

本臨床試驗方案按照有關主體權益保護受試者的有關規定進行設計和實施。在本項目開展前，通過了新疆維醫科大學附屬中醫醫院倫理審查委員會的審查批準。倫理審查批件編號：2016XE118-1。試驗注冊：中國臨床試驗注冊中心（注冊編號：ChiCTR-IIR-17010747;注冊日期：2017年2月28日）

1.2?診斷標準?糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）國際臨床分類法，本分類法強調簡單、實用，主要依據散瞳下檢眼鏡可觀察到的指標來確定分級。5期則為PDR的體征為以下一種或多種：新生血管，玻璃體出血或視網膜前出血[4]。

1.3?納入標準?符合上述PDR診斷標準;根據糖尿病病史，由超聲顯示玻璃體出血為首次出血，玻璃體出血2周內未見明顯吸收，年齡18～70歲;玻切術無視功能損害、脈血等并發癥，合并牽拉網脫患者網膜復位者;可以堅持本試驗方案的患者。

1.4?排除標準?視網膜靜阻、視網膜靜脈周圍炎及眼外傷等疾病所致玻璃體出血者;有多次玻璃體出血病史的增生性糖尿病視網膜病變患者;黃斑變性、青光眼、黃斑裂孔、角膜病變等視力障礙患者;因眼病曾行眼內手術的患者;隨訪時間少于6個月的患者;有藥物濫用史的患者;患有嚴重心腦血管、肝、腎等全身疾病的患者;有精神病的患者;正在參加其他臨床藥物試驗的患者。

1.5?脫落與剔除標準?病程中出現過敏反應、嚴重不良事件者或病情惡化者;在臨床試驗過程中，不愿意繼續進行臨床試驗，或未按規定用藥者;觀察期不滿一半療程無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者;患者對中藥不能耐受。

1.6?治療方法

對照組用玻璃體切除術：術中根據晶體混濁情況及眼底視網膜情況采取不同的手術方式，聯合或者不聯合白內障超聲乳化摘除手術[5]。23G穿刺刀在患眼距角鞏緣3.5～4.0 mm，在鼻上、顳上、顳下方位做穿刺口，顳下方置入灌注管道，鼻上伸入光纖，顳上伸入23G玻切頭。用Resight廣角鏡下行玻璃體切割，切除中軸部玻璃體，徹底清除周邊玻璃體出血，造成后脫離，仔細分層、分段、分塊完全清除新生血管膜，行全視網膜激光光凝，根據眼底具體病情選擇眼內填充物：若視網膜無裂孔及明顯出血者，則僅單純行玻切術;如果視網膜有小的裂孔及出血時，但視網膜激光很充分則填充空氣;若視網膜有裂孔且增殖較重，同時術中激光量不足時，則選擇填充硅油。術畢球旁注射地塞米松注射液5 mg，結膜囊內點妥布霉素地塞米松眼膏。術后予以術眼局部外點妥布霉素地塞米松眼液滴眼，6次/d，1周后換用氯替潑諾混懸液，4次/d，至術后1個月停藥;妥布霉素地塞米松眼膏點眼，睡前1次;復方托吡卡胺滴眼液點眼，2次/d;至少每周復查1次，并行眼底檢查。病程中均需根據受試者具體病情請內分泌科醫生會診后對癥給予降糖方案。

觀察組在對照組治療基礎上口服中藥元芪祛瘀方：黃芪15 g、女貞子18 g、玄參12 g、三七粉6 g、丹參15 g、川芎9 g、益母草30 g、槐花12 g、石菖蒲12 g。中藥統一由我院制劑室制成水煎劑，包裝成袋，每日1劑，共2袋，分早晚飯后半小時后各1袋溫服，連續服用30 d為1個療程，持續服用2個療程，共計60 d，2個月。納入病例先行玻璃切割術，術后第1天起予以中藥口服。

1.7?觀察指標

觀察觀察組和對照組治療前后視力及眼底情況的改變，以最佳矯正視力（BCVA）、眼底熒光造影（FFA）及糖化血紅蛋白（HbA1c）為觀察指標。

矯正視力檢查：采用國際標準視力表測裸眼視力，用綜合驗光儀或檢影鏡測定最佳矯正視力。所有受試者的矯正視力均由一名專業的資深驗光師進行檢影驗光或主覺驗光，并且不參與本研究其他環節、未知患者分組情況。

FFA檢查：采用Heidelberg激光掃描眼底熒光造影系統按常規行FFA檢查。操作方法[6]：1）排除檢查禁忌并散瞳后先行雙眼眼底照相。2）將0.1%熒光素鈉注入肘前靜脈，觀察是否有過敏反應和不良反應。3）如受試者無不適則于6 s內將20%熒光素鈉注入肘前靜脈，啟動同步計時器，同時進行拍攝，于20 s內連續拍片，每秒拍1張，20 s后拍對側眼，回到主要檢測眼拍攝周邊視網膜，然后于4 min、9 min時各拍1張。FFA檢查由在同一操作中的熟練技術人員進行。

糖化血紅蛋白：本醫院檢驗科統一采血化驗測定。

1.8?療效判定標準

參照了我國出版的《中藥新藥治療糖尿病性視網膜病變的臨床研究指導原則》[7]和其他國內外相關糖尿病視網膜病變療效評價方法，提出了本研究PDR的療效評價標準。

1）有效：矯正視力上升≥2行;眼底改變表現為視網膜微血管瘤的數目、眼底出血量和滲出量從（+）減少到（+）或從（+）減少到消失;其他項目沒有增加;FFA提示網膜平均循環時間縮短，黃斑水腫改善，無灌注區面積減少，血管滲漏明顯減少;多項以上指標同時達到。

2）穩定：矯正視力在基線視力上下波動2行以內;眼底和FFA無明顯改善。

3）惡化：矯正視力降低≥2行;眼底檢查或眼底彩色攝影顯示，微血管瘤、眼底出血量及滲出量從（++）到（++++）、從（+）到（+++++）增加，或無增加，或視網膜新生血管和其他增生性變化;FFA顯示網膜無灌注區面積擴大、黃斑水腫、血管滲漏增加。

注：a.使用國際標準對數視力表測定矯正視力;b.眼底檢查或彩色眼底照相檢查眼底改變，眼底熒光血管造影作為微血管瘤數量的檢查結果判定;c.眼底熒光血管造影分級：（+）微血管瘤較少、容易數;（++）微血管瘤較多、不易數，少量點狀出血及滲出;（+++）表示微血管瘤量多、不可數，出血量及滲出量大并且融合成片;d.在評價整體療效時，矯正視力、眼底照相和FFA3項中必須至少滿足2項;e.根據上述評價標準判斷單項指標。

安全性評價：在本研究開始治療前、治療后2個月時、治療后5個月時觀察血常規、肝腎功能評價中藥的安全性。在本研究整個過程中觀察患者是否有用藥后的不良反應出現，并及時做記錄。

1.9?統計學方法

采用SAS JMP 12.0統計軟件進行數據分析。計量資料用均值±標準差（±s）表示;糖化血紅蛋白及最佳矯正視力使用重復測量方差分析;眼底熒光血管造影結果的分級為等級資料，采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?2組糖化血紅蛋白、最佳矯正視力、眼底熒光血管造影比較

術后2個月和術后5個月，觀察組糖化血紅蛋白、最佳矯正視力較治療前差異有統計學意義（P<0.05），但與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。術后2個月和術后5個月，觀察組眼底熒光血管造影改變好于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.2?2組療效比較

觀察組療效好于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.3?觀察組安全性

本研究觀察組所有受試者均未出現不良反應。

3?討論

玻璃體切除術從中醫來看屬于外力損傷，玻切術后可使術眼眼周局部氣血運行不暢，正氣虧虛，故邪之必湊，若風熱之邪乘虛而入，傷及術眼周血脈，同時，外傷致局部血脈瘀滯，因此風熱瘀三者互結，易變生他證。其中“熱”包括風熱之邪與瘀血阻遏氣機所致的內生熱邪;“瘀”包括手術創傷導致的局部氣血瘀滯所致氣滯血瘀和氣虛血不載氣所致的氣虛血瘀;虛往往為久病致肝腎虧虛，加上手術系外部創傷，耗傷氣血;另外，血不行則停為水，因此局部還可以出現組織的水腫或高眼壓等。

本研究以新疆著名眼科專家李全智教授通過多年臨床經驗總結所得元氣祛瘀方為主要處方。李全智教授憑借多年實驗室、臨床療效研究的嚴謹科學觀察及豐富的臨床經驗[8]，認為由素體陰虛、飲食不節、過度勞累引起的糖尿病視網膜病變是糖尿病的主要并發癥。氣陰兩虛為其常見證候，其中增生性糖尿病視網膜病變在治療上以益氣養陰，活血化瘀為治法。李全智教授故以此法擬此方治此病，并未一一辨證，以觀療效，以便進一步推廣。

元芪祛瘀方中君藥為生黃芪和女貞子，其中黃芪能健脾益氣、化生氣血以扶正氣，《珍珠囊》認為：“黃芪甘溫純陽，補虛”[9]。如果長期服用會出現口干、咽干等陰虛證候，故配伍補陰之藥女貞子以補益肝腎而明目，因此女貞子與黃芪共為君藥、相輔相成，以增補中益氣、養陰明目之功。玄參、三七為臣藥，其中玄參在《本經》中記載：“玄參能益水以滋肝木，故能明目”[10]。其佐助女貞子以滋陰涼血明目，有研究證明玄參、女貞子能夠降血糖[11];有研究證實三七能降低毛細血管通透性，同時有抗炎的作用[12]，術后使用對網膜復位提供理論依據;丹參涼血活血，與三七合用止血而不留瘀，促進術后視網膜修復，共奏祛瘀活血之功效;川芎性辛溫，為血中氣藥，且善走竄，在方中兼當使藥上達于目竅;益母草在《本草拾遺》載其能“主浮腫下水”，在《本草綱目》云：“益母草行血養血，行血而不傷新血，養血而不滯瘀血，誠為血家之圣藥也”。因此益母草不但可以活血化瘀，而且能夠利水滲濕[13]，對術后網膜水腫、玻璃體出血都有改善之功;槐花既能涼血止血，又可抑制黃芪、三七等益氣活血藥之燥性，有基礎研究證明，槐花不但可降低血管的通透性，而且能夠促進血管收縮以達到止血的效果[14];石菖蒲入心經可化瘀開竅、明目安神，其中，川芎和石菖蒲還可以通過血腦屏障以增強療效[15]。

本研究的缺陷：本研究初始設計為兩中心，因分中心客觀原因未能完成最終病例收集;因經費受限未納入黃斑區視網膜厚度作為結局指標。

綜上所述，通過分析眼底熒光血管造影結果和總體療效對比，元芪祛瘀方減少了視網膜微動脈瘤的數量、改善了視網膜出血及滲出，以輔助提高了總體療效，加之中藥“廉”的特點可以進一步在臨床中推廣，但需要進一步基礎研究以深入研究其機理。本研究將為玻切術后的增生性糖尿病視網膜病變提供新的輔助視功能改善的手段和思路，并將豐富中醫中藥理論在的眼科的應用。

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