國內外常用磺脲類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項標注情況分析

衛菁 蔡俊 李曼 張忠華

中圖分類號 R952 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）04-0538-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.21

摘 要 目的：了解磺脲類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項標注情況，為促進該類藥物的臨床合理應用提供參考。方法：于2018年10月通過查詢MCDEX 軟件（網絡版）、美國食品藥品監督管理局網站的Drugs@FDA以及DailyMed網站、歐洲藥品管理局網站以及英國電子醫藥匯編網站，收集國內外常用磺脲類藥物的藥品說明書，將磺胺類過敏事項標注分為未標注磺胺類過敏事項、僅標注磺胺類過敏禁用、僅標注磺脲類過敏禁用以及同時標注磺胺類和磺脲類過敏禁用，并計算磺胺類過敏禁用的標注比例。結果：在174份國內藥品說明書中有格列齊特67份、格列吡嗪48份、格列本脲23份、格列美脲23份、格列喹酮13份；不同的藥品生產廠家在格列喹酮和格列本脲的磺胺類過敏事項標注上取得了較為一致的看法，在藥品說明書中標注磺胺類過敏禁用的比例分別為100%和95.65%；在格列吡嗪、格列美脲、格列齊特的磺胺類過敏事項標注上存在較大分歧，標注磺胺類過敏禁用的比例分別為70.83%、65.22%、 49.25%。在13份國外藥品說明書中有格列本脲4份、格列吡嗪3份、格列美脲3份、格列齊特3份；有7份藥品說明書標注磺胺類過敏禁用；但美國與歐洲磺脲類藥物的藥品說明書在磺胺類過敏事項標注上存在較大差異。結論：國內外磺脲類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項標注情況存在較大差異，說明對于磺胺類藥物交叉過敏在磺胺類過敏患者中的臨床意義存在不同看法，反映出對于磺胺類藥物交叉過敏存在較大爭議。這需要從科研工作者、醫藥協會、藥品生產廠家、醫務人員和患者等多方面共同推進對磺胺類藥物交叉過敏的研究，明確其機制和臨床意義。

關鍵詞 磺胺類過敏；藥品說明書；磺脲類藥物；交叉過敏

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate sulfonamide allergy item annotation in drug instructions of sulfonylureas， and to provide reference for the promoting rational clinical use of the drugs. METHODS： In Oct. 2018， the drug instructions of commonly-used sulfonylureas at home and abroad were collected by MCDEX software （online version）， Drugs@FDA of the US Food and Drug Administration website， DailyMed website， European Medicines Agency website and UK electronic Medicines Compendium website. The annotation of sulfonamide allergy was analyzed statistically in respects of non-labeled sulfonamide allergy， only labeled sulfonamide allergy contraindication， only labeled sulfonylureas allergy contraindication， labeled sulfonamide and sulfonylureas allergy contraindication. The proportion of sulfonamide allergy contraindication labelling was calculated. RESULTS： Among 174 pieces of domestic drug instructions， 67 pieces of drug instructions were gliclazide， 48 were glipizide， 23 were glibenclamide， 23 were glimepiride and 13 were gliquidone. Different pharmaceutical manufacturers reached a consensus on the sulfonamide allergy of gliquidone and glibenclamide. The proportions of sulfonamide allergy contraindication labelling were 100% and 95.65%， respectively. However， there were great differences on the sulfonamide allergy of glipizide， glimepiride and gliclazide， and the proportions of sulfonamide allergy contraindication labelling were 70.83%， 65.22% and 49.25%， respectively. Among 13 foreign drug instructions， 4 pieces of drug instructions were glibenclamide， 3 were glipizide， 3 were glimepiride， and 3 were gliclazide， among which 7 drug instructions were sulfonamide allergy contraindication. However， there were great differences in the sulfonamide allergy annotation of drug instructions between US and Europe. CONCLUSIONS： There are great differences in the annotation for sulfonamide allergy in drug instructions of sulfonylureas at home and abroad， which indicates that there are different opinions on the clinical significance of sulfa cross-reaction in patients with sulfonamide allergy， and sulfonamide cross-allergy is a controversial issue. It is necessary to promote the research of sulfonamide cross-allergy from the perspectives of scientific researchers， medical associations， pharmaceutical manufacturers， medical staff and patients， and to clarify its mechanism and clinical significances.

KEYWORDS Sulfonamide allergy； Drug instrcution； Sulfonylureas； Cross-allergy

磺胺類藥物是含有磺酰胺基的化合物的統稱[1]，其主要包括磺胺類抗菌藥物、磺脲類藥物、碳酸酐酶抑制劑、呋塞米、氫氯噻嗪、丙磺舒、塞來昔布、舒馬曲坦等。影響磺胺類藥物使用的一個重要原因就是過敏，約有5.1%的人對磺胺類藥物過敏[2]，且往往存在交叉過敏的現象。磺脲類藥物作為最早的口服降糖藥，由于其療效及安全性較好，至今仍為最常用的口服降糖藥之一[3]。對于存在磺胺類過敏的糖尿病患者是否可以使用磺脲類藥物的困惑，醫務人員往往會從藥品說明書的禁忌條目中尋找答案，但同一藥物的藥品說明書也有不一致，加重了醫務人員的困惑。為解開醫務人員對磺胺類藥物交叉過敏的疑惑，促進臨床對此類藥物，尤其是磺脲類藥物的合理應用，筆者對常用磺脲類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項標注情況進行調查分析，現介紹如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

根據《磺脲類藥物臨床應用專家共識（2016年版）》[4]，確定國內常用磺脲類藥物為格列喹酮、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和格列齊特；通過MCDEX 軟件（網絡版）中的“藥品說明書”模塊，收集國內磺脲類藥物的藥品說明書，軟件數據更新時間為2018年10月；通過美國食品藥品監督管理局（FDA）網站（http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm）的Drugs@ FDA以及DailyMed（https：//dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/）查找美國磺脲類藥物的藥品說明書，數據查詢時間為2018年10月；通過歐洲藥品管理局（EMA）網站（http：//www.ema.europa.eu）以及英國電子醫藥匯編（eMC）網站（http：//www.medicines.org.uk/emc/）查找歐洲磺脲類藥物的藥品說明書。數據查詢時間為2018年10月。

1.2 觀察指標

參考《藥品說明書和標簽管理規定》[5]等規定，將國內外常用磺脲類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項標注情況分為未標注磺胺類過敏事項、僅標注磺胺類過敏禁用、僅標注磺脲類過敏禁用、同時標注磺胺類和磺脲類過敏禁用，并計算磺胺類過敏禁用的比例。

1.3 統計方法

將所有數據提取并錄入至Excel 2013軟件，并對數據進行整理歸類。

2 結果

2.1 國內外常用磺脲類藥物的藥品說明書收集情況

共收集了174份國內磺脲類藥物的藥品說明書，其中格列齊特67份、格列吡嗪48份、格列本脲23份、格列美脲23份、格列喹酮13份；共收集了13份國外磺脲類藥物的藥品說明書，其中格列本脲4份、格列吡嗪3份、格列美脲3份、格列齊特3份。

2.2 國內常用磺脲類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項標注情況統計

不同藥品生產廠家在格列喹酮及格列本脲的磺胺類過敏事項上取得了較為一致的看法，所有格列喹酮的藥品說明書中均明確標注磺胺類過敏禁用；格列本脲藥品說明書中明確標注磺胺類過敏禁用的比例為95.65%。格列吡嗪、格列美脲、格列齊特藥品說明書中磺胺類過敏事項因藥品生產廠家不同而存在較大分歧，標注磺胺類過敏禁用的比例分別為70.83%、65.22%、 49.25%，詳見表1。

2.3 國外常用磺脲類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項標注情況統計

收集得到的美國和歐洲磺脲類藥物的藥品說明書數量明顯少于中國。美國及歐洲均未收錄格列喹酮藥品說明書，另外美國也未收錄格列齊特藥品說明書。在13份國外磺脲類藥物的藥品說明書中，有7份藥品說明書明確標注磺胺類過敏禁用，但美國與歐洲磺脲類藥物的藥品說明書在禁忌條目標注上存在較大差異，所有禁忌條目標注均不相同。格列本脲在美國的3份藥品說明書中均未標注磺胺類過敏事項，但歐洲的藥品說明書僅標注磺脲類過敏禁用。另外，在美國的藥品說明書中，格列吡嗪和格列美脲均有1份說明書未標注磺胺類過敏事項，均有1份藥品說明書僅標注磺胺類過敏禁用。在歐洲的藥品說明書中，3份格列齊特均同時標注磺胺類和磺脲類過敏禁用，詳見表2。

3 討論

3.1 磺脲類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項標注存在諸多不一致

藥品說明書作為重要的法律依據，是醫務人員全面了解藥品信息的最重要途徑，也是進行合理用藥的基本保障，因此其準確性以及一致性直接關乎患者的用藥安全。但目前藥品說明書既存在多種基本條目缺項[6]，又存在同一藥品的不同說明書內容有諸多不一致的現象[7]。本研究發現，磺脲類藥物的藥品說明在磺胺類過敏事項標注方面存在諸多問題：（1）同一種磺脲類藥物的不同藥品說明書在禁忌條目方面存在明顯不一致，例如國內23份格列美脲藥品說明書中有8份未標注磺胺類過敏事項，另15份同時標注磺胺類和磺脲類過敏禁用。（2）不同磺脲類藥物在藥品說明書中標注磺胺類過敏禁用的比例上也存在明顯差異，例如格列喹酮藥品說明書中標注磺胺類過敏禁用的比例為100%，但格列齊特僅有49.25%的藥品說明書標注磺胺類過敏禁用。（3）各國磺脲類藥物的藥品說明書在磺脲類過敏事項標注中存在較大差異。在國外藥品說明書的對比中，美國與歐洲存在較大差異，無完全一致的禁忌條目；中國與國外藥品說明書的對比中也存在較大差異，例如美國的格列本脲藥品說明書均未標注磺胺類或磺脲類是否過敏禁用，但中國的格列本脲藥品說明書有95.65%標注有磺胺類過敏禁用。

3.2 磺胺類藥物交叉過敏的爭議

磺胺類藥物交叉過敏是指由于所有磺胺類藥物均含有磺酰胺基，因此對磺胺類過敏的患者在使用其他磺胺類藥物時發生過敏的風險增加[8]。本研究結果顯示，各國在磺脲類藥物的藥品說明書中對磺胺類過敏事項標注存在差異，說明對于磺胺類過敏患者使用磺脲類藥物時的交叉過敏反應風險存在不同看法：有藥品生產廠家認為磺胺類藥物交叉過敏會嚴重影響患者的安全，因此在磺脲類藥品說明書中標注磺胺類過敏禁用；也有藥品生產廠家認為磺胺類藥物交叉過敏對患者的安全無影響，因此未進行相應標注。這反映出磺胺類藥物交叉過敏在臨床使用中尚存在較大爭議。

目前關于磺胺類藥物交叉過敏的機制仍未完全闡明。Brackett CC等[9]指出，與磺胺類藥物相關的幾種嚴重皮膚反應是由T細胞介導的，而磺胺類藥物交叉過敏在理論上是可能的。在國內外已有磺胺類過敏患者使用磺脲類藥物后出現交叉過敏的文獻報道，涉及的藥物主要為格列本脲[10-12]、格列喹酮[13]和格列吡嗪[14]。鑒于磺胺類藥物交叉過敏的風險，臨床更傾向于對于磺胺類過敏患者避免使用磺脲類藥物[15]。也有論著和專家共識明確提出有磺胺類過敏史的患者禁用磺脲類藥物[4，16]。

但隨著研究的深入，有學者對磺胺類藥物交叉過敏的機制有了不同見解[9，17-20]。磺胺類藥物分為磺胺類抗菌藥物和磺胺類非抗菌藥物，兩者在化學結構上存在較大差異。磺胺類抗菌藥物的N1位與雜環直接相連，N4位與含有伯氨基的苯環直接相連，而磺脲類藥物并無此結構。研究表明，磺胺類過敏中常見的Ⅰ型免疫反應和超敏反應與磺胺類抗菌藥物的N1、N4位的結構密切相關，而磺脲類藥物沒有這兩個結構，因此發生交叉過敏反應的可能性較小[9，17]。針對磺胺類藥物交叉過敏的大規模回顧性隊列研究表明，對磺胺嘧啶等磺胺類藥物過敏的患者可能是由于自身對過敏反應的易感性而導致在使用其他磺胺類藥物后出現過敏反應，而非交叉過敏[18]。因此有研究者認為，對于磺胺類過敏的患者可以使用磺脲類藥物[15，20]。

3.3 對磺胺類藥物交叉過敏研究的共同推進

為了解決磺胺類藥物交叉過敏這一難題，需要從科研工作者、醫藥協會、藥品生產廠家、醫務人員和患者等多方面共同推進磺胺類藥物交叉過敏的研究。（1）對于科研工作者，需要從分子機制及臨床研究兩個角度揭開交叉過敏的“迷團”，給交叉過敏這一爭議問題一個肯定的答案。磺胺類過敏與T細胞介導相關，但尚不清楚磺胺類抗菌藥物對T細胞的識別是否與磺酰胺官能團有關[9]，因此需要從分子機制角度解釋磺胺類過敏。本研究結果顯示，磺胺類過敏禁用標注比例最低的格列齊特與另外4種磺脲類藥物的化學結構存在一定差異，后4種藥物中與磺酰胺基相連的均為苯乙胺基，而格列齊特中則為苯甲基。這些結構上的差異是否會導致磺胺類藥物交叉過敏差異，值得深入探討。另外，目前已有關于乙酰唑胺、呋塞米等磺胺類藥物交叉過敏的大規模臨床研究[21]，但尚缺乏磺脲類藥物的交叉過敏臨床研究。（2）對于醫藥協會，應在結合最新研究成果的基礎上出臺關于磺胺類藥物交叉過敏的指導意見。例如浙江省醫院藥事管理質控中心制定了《浙江省頭孢菌素類抗生素皮膚過敏試驗指導意見》[22]，該意見指導了臨床合理進行頭孢菌素類抗菌藥物皮試。（3）對于藥品生產廠家，需要按照相關法律法規并參考同類產品中大型藥品生產廠家的規定對藥品說明書中磺胺類過敏事項進行標注，在禁忌等重要條目上盡量保持一致。（4）對于醫務人員，應參考所使用的藥品說明書進行臨床決策，同時及時關注磺胺類藥物交叉過敏的最新研究成果，在權衡利弊的情況下謹慎地對磺胺類過敏患者開具磺脲類藥物。（5）對于磺胺類過敏患者，需在將過敏史交代清楚的情況下密切關注服用磺脲類藥物后有無不適等。

4 結語

本研究通過對磺脲類藥物的藥品說明書在磺胺類過敏事項標注的情況進行對比后發現，除格列本脲和格列喹酮外，其余藥物在磺胺類過敏事項標注上存在較大差異，提示磺胺類過敏患者是否可以使用磺脲類藥物存在較大爭議。因此，需從多方面推進對磺胺類藥物交叉過敏機制和臨床意義的研究，制定統一標準，以保障患者的用藥安全。

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（收稿日期：2018-08-16 修回日期：2018-12-04）

（編輯：余慶華）