人工智能技術在藥學領域的應用

凌曦 趙志剛 李新剛

中圖分類號 R-1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）04-0433-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.01

摘 要 目的：了解人工智能（AI）技術應用于藥學領域的研究概況、熱點及前沿進展，為我國相關研究的發展提供思路。方法：采用文獻計量學方法，在Web of Science數據庫中檢索1998-2017年發表的相關期刊和會議論文（檢索詞為“Article”和“Proceeding Paper”）；利用ISI Web of Knowledge自帶的分析檢索結果及創建引文報告功能，結合CiteSpace 5.2.R1軟件繪制知識圖譜，對目標文獻進行定量統計和定性分析，對該領域研究的發文量、共被引情況、主要研究國家/地區、主要研究機構、主要研究者、研究熱點及研究前沿進行歸納總結。結果：共檢索得3 674篇相關文獻。1998-2017年期間該領域文獻數量飛速增長；美國、中國、英國和德國因發文量大而占據領先地位，但中國的國際合作明顯較少，且缺乏優秀核心團隊；從研究者角度看，該領域研究處于“部分集中、整體分散”的狀態，缺乏團隊合作。該領域的研究熱點包括AI技術的重要核心（機器學習算法）以及其在藥學領域的主要運用（藥物發現及設計），還有疾病或不良反應診斷分級、藥學模型的建立和優化、藥物篩選或藥效預測、藥學數據庫的建立等；近年來的研究前沿包括“分子對接”“機器學習”“Meta分析”“精準用藥” “靶向治療”等。結論：AI技術在藥學領域的應用是一個時效性極強的熱門研究領域，其應用于醫藥產業開發是大勢所趨，而我國在該領域的研究現狀與國際前沿水平仍存在一定差距。這需要我國藥學工作者在做好實驗研究和臨床試驗等基礎工作的同時，加強與AI領域專家的的交流和合作，以適應AI技術與藥學緊密結合發展的國際趨勢。

關鍵詞 人工智能；藥學；知識圖譜；可視化；文獻計量分析；研究熱點；研究前沿

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the research status，hotspots and frontiers of the artificial intelligence （AI） technology applicated in pharmaceutical field， and to provide ideas for the development of related research in China. METHODS： Using bibliometric method， relevant journals and proceeding papers from 1998 to 2017 were searched from Web of Science database （“Article” and “Proceeding Paper” as retrieval words）. Using analysis and retrieval results of ISI Web of Knowledge and its function of creating citation report， CiteSpace 5.2.R1 software was employed to draw knowledge map； quantitative statistics and qualitative analysis was conducted to summarized the research volume， co-citation， main research countries/areas， main research institutions， main researchers， research hotspots and research frontiers in this field. RESULTS： A total of 3 674 related literatures were retrieved， and the number of global published literatures in this field increased rapidly from 1998 to 2017； the dominant nations included America， China， Britain and Germany because of their large number of publications，but China showd an obvious lack of international cooperation and excellent core teams. From the researcher’s point of view， the research in this field was in a state of “partially concentrated and overall dispersed” and lacked team cooperation. The research hotspots contained important core of AI technology （machine learning algorithms） and its application in pharmaceutical field （drug discovery and design）， the classification of disease or adverse drug reaction， the establishment and optimization of pharmaceutical mode， drugs screening or pharmacodynamics prediction， the estbalishment of pharmaceutical database， etc. The recent research frontiers included “molecular docking” “machine learning” “Meta analysis” “precision medicine” “targeted therapy”， etc. CONCLUSIONS： AI applicated in pharmaceutical field is a hot research field with strong timeliness， and its application in the development of pharmaceutical industry is the general trend. However， there is still a gap between the current research level in this field in China and the international frontier research. In order to adapt to the international trend of the combination of AI technology and pharmacy， pharmacists in China should strengthen their cooperation with researchers in AI fields while doing well the basic work of experimental research and clinical trials，etc.

KEYWORDS Artificial intelligence； Pharmacy； Knowledge map； Visualization； Bibliometric analysis； Research hotspots； Research frontiers

隨著信息科技的高速發展，作為當今世界三大尖端技術之一的人工智能（Artificial intelligence，AI）自1956年提出以來，已獲得廣泛的傳播和發展，并滲透于各行各業之中。2018年4月，我國教育部更是積極部署行動計劃促進AI的多學科交叉融合，并計劃至2020年，實現AI總體技術和應用與世界先進水平持平[1]。AI是以人類智能的相關理論為基礎，運用大數據和機器學習等方法，模擬和延伸人類智能的理論、方法、技術及應用系統的一門邊緣學科；其分支領域還包括數據庫、數據挖掘、統計學、知識發現、模式識別、神經網絡等[2]，目前已被廣泛應用于語言識別、智能終端、移動商務、醫療健康等諸多領域。其中，醫療健康領域目前存在優質資源不足、醫療成本高、醫生培養和藥品研發周期長等現實問題，因此AI技術在該領域尤其展現出巨大潛力和可觀前景[3]，世界范圍各大科技巨頭如谷歌、IBM等都爭相布局AI醫療市場。

藥學領域作為最早應用AI技術的醫療健康領域，在健康管理、輔助診療、藥物挖掘、藥品調配甚至臨床合理用藥等諸多方面，都已經實現了AI技術的廣泛應用和發展。AI技術可用于完善對患者的健康風險識別（如CaféWell Health健康優化平臺[4]）、智能用藥監測及不良反應風險評估（如計算機輔助的貝葉斯不良反應診斷系統[5]）、輔助臨床治療藥物檢測[6]、臨床用藥咨詢[7]、合理化藥物設計（如計算機輔助藥物設計[8]）、提高新藥研發轉化效率[9]、提供新的藥物靶向手段（如飛利浦“蜂群”機器人[10]），乃至于綜合分析患者各類臨床信息及藥物經濟學數據，形成科學合理的個體化處方意見[11]。基于AI技術在藥學領域中的快速發展和成果轉化，為深入了解其研究現狀及發展趨勢，本文通過檢索相關文獻，運用多元分時動態的可視化圖譜軟件CiteSpace，對全球AI技術應用于藥學領域的熱點研究及前沿方向等進行分析，為相關技術的研發應用提供參考。

1 資料來源

本研究數據來源于科學引文索引（Science Citation Index，SCI）網站Web of Science（簡稱“WOS數據庫”）核心合集中的SCI-EXPANDED數據庫[12]，該數據庫收錄的文獻具有高質量、低冗余、易適配的特點，廣受學術界認可[13]。數據庫更新時間為2018年4月9日。本研究檢索策略為“TS=（（"artificial intelligence" OR "machine intelligence" OR "machine learn*" OR "neurocomputing" OR "virtual assistan*" OR "robot*" OR "artificial neural network*"）AND（medication* OR drug* OR pharm*））”，語種選擇“English”，時間跨度為1998-2017年，限定文獻類型為“Article”和“Proceeding Paper”（即期刊與會議論文）。所得文獻以全記錄格式進行保存。由兩名研究者對文獻的題目和摘要逐一閱讀，排除重復、信息缺損及非相關性文獻，最終保留3 674條文獻記錄。

2 方法

知識圖譜是一門通過數據收集、信息挖掘、科學計量和圖形繪制等手段來可視化地展現某個領域研究基礎和前沿的現代理論[14]；繪制知識圖譜常用的軟件包括CiteSpace、Sci2Tool、Bibexel等。其中，CiteSpace是由美國知名學者陳超美博士開發的一款信息可視化分析軟件，可在權威數據庫支持下分析并尋找某一學科領域的研究熱點及發展趨勢，是有效的知識導航工具[15]。本研究利用ISI Web of Knowledge自帶的分析檢索結果及創建引文報告功能，結合CiteSpace 5.2.R1軟件，對目標文獻進行定量統計和定性分析，對該領域研究的發文量、共被引情況、主要研究國家/地區、主要研究機構、主要研究者、研究熱點及研究前沿進行歸納總結。

3 結果

3.1 AI技術應用于藥學領域的研究概況

3.1.1 文獻發表數量 AI技術應用于藥學領域的第一篇SCI文獻發表于1992年，彼時正處于AI研究的低谷期[16]，故直至1997年該領域發文量仍不足50篇。1998-2017年該領域年發文量和年引文量的分布情況見圖1。由圖1可見，20年內該領域發文量增長了9倍之多，引文量亦逐年上升，表明這一時期AI技術應用于藥學領域的研究呈現出飛速發展的態勢。20世紀之后，計算機硬件技術的突破性發展促成了AI技術的革新，而后大數據和深度學習的興起更是帶動了AI領域的快速發展[17]。本研究目標文獻發文量的激增也印證了AI技術應用于藥學領域的研究與AI技術發展軌跡具有一致性，也提示該領域有良好的發展前景和研究價值。

3.1.2 文獻共被引和知識基礎分析 文獻之間通過相互引證實現該領域發展的積累、連續和傳承，同被一篇文獻引用的關系結構可形成共被引網絡圖譜[18]，其中的關鍵文獻和奠基文獻則構成了該領域的知識基礎[19]。在CiteSpace軟件中選擇網絡節點為“Cited Reference”，其余設置從略，結果獲得AI技術與藥學領域研究的共被引文獻網絡圖譜（圖2）及其時間序列分布圖譜（圖3）。

圖2和圖3中每個圓形節點代表一篇文獻，節點的大小反映其被引頻次的高低；節點年輪最外圈的顏色深度則表明該文獻具有較高的中介中心性（中介中心性的高低代表該節點在聯系整個網絡中發揮的作用大小，以中心度來表示）；而關鍵節點一般是被引頻次和中心度均較高的節點，提示該文獻具有重要的學術價值[20]。

圖2中最大的關鍵節點是2011年臺灣大學Chang CC發表于《ACM Transactions on Intelligent Systems and Technology》雜志上的關于支持向量機（SVM）模式識別與回歸的軟件一文，共被引70次，中心度為0.45。該文提出的SVM一度被認為是在深度學習出現之前機器學習最經典的算法，至今仍廣泛運用于疾病診療、計算機輔助藥物設計等醫藥工作中[21]。其他高影響力文獻還有2009年Hall M等發表的《WEKA數據挖掘軟件更新》一文，該文所涉及的軟件可為循證醫學、疾病診斷、藥物相互作用及不良反應等提供證據支持；2012年Gaulton A等在《Nucleic Acids Research》雜志上發表了一篇文章，是關于建立ChEMBL數據庫，而這一數據庫通過機器采集了超過100萬種生物活性物質的代謝和功能信息，為藥物研發等工作提供了極大幫助；2010年Rogers D等發表的《Extended-Connectivity Fingerprints》一文更是為計算機輔助藥物結構-活性設計增加了重要助力。

由圖3可見，AI技術應用于藥學領域的第一篇奠基性文獻發表于1990年，是由Buick AR等提出的生物分析實驗的方法學驗證理論，該文為后期藥物濃度的自動化檢測提供了依據。中心度較高的知識基礎性文獻還包括90年代關于神經網絡的著作，神經網絡是仿生學派建立的機器學習算法，更是深度學習的前身。1999年Zupan J 等撰寫有關神經網絡在化學和藥物設計中的應用，為AI在藥學領域中的延伸奠定又一堅實基礎。圖3中還可見以2009年為界，目標文獻的研究方向和主題有了較大的不同，提示2009年后該領域的研究有了突破性進展，形成了新的研究成果核心。

3.1.3 主要研究國家/地區及機構分析 將CiteSpace中節點類型設置為“國家和地區”，其余設置從略，分析獲知AI技術應用于藥學領域的研究共涉及60個國家/地區。不同國家/地區的研究實力不盡相同，發文量排名前10位的國家/地區的發文量及中心度見表1。由表1可見，美國在該領域的文獻產量明顯高于其他國家/地區，其中心度也遠高于其他國家/地區，表明其與全球研究機構間聯系最多，有豐富的合作關系；中國發文量位居第2位，但中心度遠低于其他國家/地區，可見與其他國家/地區間的學術合作或交流較少；此外，英國、德國等歐洲國家在該領域亦發文較多且合作密切，具有較高的研究地位。

此外，將CiteSpace中節點類型設置為“機構”，其余設置從略，分析獲得研究機構合作網絡圖譜（圖4），可展示出AI技術應用于藥學領域的研究核心機構及合作情況。該圖譜將各機構的文獻數量及發表時間通過節點年輪的大小和顏色深度直觀呈現出來，字體的大小反映了該機構總發文量的多少，而節點間的連線粗細則反映了機構間合作的強度[22]。由圖4可見，該研究領域影響力最大的機構為美國哈佛大學，其研究時間最早、發文量大且合作關系眾多；同樣具備這些特點的還包括斯坦福大學、密歇根大學、中國科學院等機構。

3.1.4 主要研究者分析 共有14 360位研究者參與了AI技術應用于藥學領域的研究。將節點類型設置為“作者”，其余設置從略，通過CiteSpace繪制作者合作網絡圖譜（圖5），可識別該領域的核心作者及其之間的合作情況[23]。該圖譜中節點年輪的顏色深度及其大小反映了文獻發表的時間和數量，字體的深淺也反映出作者的影響力大小。從作者角度看，該領域研究處于“部分集中、整體分散”的狀態，缺乏團隊合作；結合作者被引頻次結果（圖表從略），美國馬里蘭大學的Ekins S、瑞士羅氏公司的Schneider G、日本城西大學的Takayama K以及中國廣西大學的Chou KC等作者發文量大且被引頻次較高，在該領域具有較大影響力；西班牙圣地亞哥綜合大學的Gonzalez-Diaz H發文較多、被引頻次較少，但其團隊合作較多，一定程度上也增強了其研究地位。

3.2 AI技術應用于藥學領域的研究熱點分析

關鍵詞是作者用來高度概括核心論點的語句，其分布頻次和特點可體現研究領域的總體特征、研究熱點間的相互聯系和發展趨勢[24]。將CiteSpace中節點類型設置為“關鍵詞”，聚類詞類型設置為“名詞短語”，分析獲得AI技術應用于藥學領域研究的關鍵詞共現網絡圖譜（圖6）。該圖譜中三角形的大小和顏色深度代表該關鍵詞出現的頻次和時間，字體的深淺也反映了頻次的高低。采用CiteSpace對關鍵詞的出現頻次進行統計分析，結果出現頻次最高的關鍵詞為“Neural network”，其次為“Machine-learning”“Discovery”“Prediction”“Classification”“Design”等（表2），分別反映了AI技術的重要核心（機器學習算法）以及其在藥學領域的主要運用（藥物發現及設計）；其他研究熱點還包括：疾病或不良反應診斷分級、藥學模型的建立和優化、藥物篩選或藥效預測、藥學數據庫的建立等。中心度較高的關鍵詞如“Discovery”“Design”，則提示有多個研究領域的研究與藥物的發現或設計有關，即具有一定的學科交叉性[25]。

3.3 AI技術應用于藥學領域的研究前沿進展

通過CiteSpace可以發現時間軸上頻次變化率高的詞匯，并將其從大量關題詞中提取出來，進行膨脹詞（Burst，表示某個學科中研究興趣強度驟然增加的專業術語）檢測。Burst是研究前沿留下的印記，通過分析它們可以發現該領域研究的前沿領域及發展趨勢[26]。研究領域發展越迅速，其膨脹強度越高。采用CiteSpace對圖6中的關題詞進行Burst檢測，結果共發現了103個膨脹詞，可見這是一個復雜且迅速發展的領域。膨脹強度排名前4位關題詞見表3。由表3可見，分子對接（Molecular docking）的膨脹強度最高。分子對接屬于計算機輔助藥物設計領域，有較為長久的研究歷史，但近兩年又一次備受關注，可能與Machine-learning（機器學習）的新進展有關；而Mass spectrometry（質譜法）和In silico（計算機生物模擬實驗）則是早幾年的研究熱點。

采用CiteSpace將圖6中關鍵詞以時間序列圖譜的形式展開（見圖7）。該圖譜中，關鍵詞按出現時間的先后順序，從左到右、從下到上排列，其字體的大小反映了關鍵詞出現頻次的高低。由圖7可見，AI技術應用于藥學領域在不同時期有不同的研究前沿。現時期的研究前沿包括乳腺癌、計分公式、納米粒、數據庫、定量構效關系（QSAR）模型、Meta分析等，而精準用藥和靶向治療無疑是2015年來最重要的研究前沿之一。

4 結語

筆者依據文獻計量學的相關理論，借助CiteSpace可視化分析工具，以WOS數據庫近20年收錄的AI技術應用于藥學領域的研究文獻為數據來源，用知識圖譜的方法直觀展現并分析了該領域研究的發文量及發文時間、知識基礎、研究國家/地區、研究機構、研究者、研究熱點以及研究前沿。結果發現，20年來已有越來越多的國家、機構和研究者投身這一領域的研究，發表的相關文獻數量增長速度越來越快，期間不乏優異的研究著作為該領域的發展打下了堅實的基礎。從世界格局來看，美國、中國、英國和德國因發文量大而占據領先地位，但我國相關研究的中介中心性偏低，以我國和日本等為代表的亞洲國家與歐美國家間的學術壁壘亦確實存在，因此加強國際合作應作為我國藥學研究人員在此領域發展的重要方針。美國在該領域具有壓倒性的領先優勢，哈佛大學、斯坦福大學和密歇根大學等高校均頗有建樹，相比之下我國僅中國科學院一枝獨秀，因此亟需更多優秀的國內核心團隊投入該領域研究中。Ekins S、Schneider G、Takayama K以及Chou KC等都是該領域的優秀學者，但總體來看該領域仍舊缺乏團隊合作。該領域的研究熱點包括機器學習算法、藥物發現及設計、疾病或不良反應診斷分級、藥學模型的建立和優化、藥物篩選或藥效預測、藥學數據庫的建立等；近年來研究前沿包括分子對接、機器學習、乳腺癌、計分公式、納米粒、數據庫、QSAR模型、Meta分析、精準用藥和靶向治療等。

總而言之，AI是對人類思維過程的模擬，其應用于醫藥產業開發是大勢所趨，在藥學領域的研究實施和決策制定過程中可起到至關重要的作用，這不僅僅體現在計算、檢測、統計、建模等弱AI技術的廣泛運用，更彰顯于自然語言處理、專家決策系統、醫學影像識別等復雜算法的快速發展中。2018年谷歌公司表示，其AlphaFold項目可根據基因編碼預測蛋白質的3D結構[27]，若該技術成熟，極可能促進藥物分子設計、藥理毒理試驗、個體化治療等研究的突破，同時大大減少研究成本、縮短研究周期。讓計算機學會“思考”并深入醫藥衛生科學領域，無疑是藥學研究人員面臨的一場重大機遇和挑戰。然而我國在該領域的研究現狀與國際前沿水平仍存在一定差距。這提示我國藥學工作者應時刻提升自身素養，學習新的軟硬件技術，在做好實驗研究和臨床試驗等基礎工作的同時，加強與AI領域專家的交流和合作，以適應AI技術與藥學緊密結合發展的國際趨勢。

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（收稿日期：2018-05-03 修回日期：2018-12-10）

（編輯：段思怡）