大柴胡湯加減對冠心病不穩定型絞痛的多中心、隨機、雙盲對照臨床研究

榮鴿璇　李昕玲　譚弘　陳建榮

摘要?目的：探究大柴胡湯加減對冠心病不穩定性心絞痛臨床效果，以期選擇最佳方法治療，提高療效。方法：選取2017年1月至2018年1月遼寧中醫藥大學附屬醫院收治的符合納入條件冠心病不穩定性心絞痛患者216例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組108例。對照組予常規西醫治療，觀察組加用大柴胡湯治療，均治療4周。觀察2組治療前、完成治療后心絞痛發作頻率、持續時間變化情況并比較;觀察治療前、完成治療后心功能指標左室舒張末徑（LVEDD）、左心室射血分數（LVEF）、左房室舒張早期血流峰值與舒張晚期血流峰值比值（E/A）變化并比較;觀察治療前、完成治療后血管內皮功能一氧化氮（NO）、內皮素（ET-1）變化并比較;觀察治療前、完成治療后氧化應激指標血清超氧化物歧化酶（SOD）、脂質過氧化物（LPO）、丙二醛（MDA）、總抗氧化能力（TAC）變化并比較;觀察治療過程中是否出現腹脹、惡心嘔吐、頭痛頭暈等不良反應。結果：1）2組患者治療前心絞痛發作頻率、持續時間比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后以上指標2組較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著低于對照組（P<0.05）。2）2組患者治療前SV、LVEDD、LVEF、E/A比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后SV、LVEF、E/A2組較治療前均顯著升高，LVEDD較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05）。3）2組患者治療前NO、ET-1比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后NO 2組較治療前均顯著升高，ET-1較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05）。4）2組患者治療前SOD、LPO、MDA、TAC比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后SOD、TAC 2組較治療前均顯著升高，LPO、MDA較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05）。5）2組腹脹、惡心嘔吐、頭痛頭暈不良反應率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：大柴胡湯對冠心病不穩定性心絞痛能改善心功能，抑制氧化應激，促進血管內皮功能恢復，療效顯著。

關鍵詞?冠心病;不穩定性心絞痛;大柴胡湯;心功能;血管內皮;氧化應激

A Multicenter，Randomized，Double-Blind，Controlled Clinical Trial of Dachaihu Decoction for Unstable Angina Pectoris

Rong Yexue1，Li Xinling2，Tan Hong3，Chen Jianrong4

（1 Second Department of Internal Medicine，Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，China; 2 Department of Respiratory，North Theater General Hospital，Shenyang 110000，China; 3 Department of Cardiology，Beijing Xuanwu Chinese Medicine hospital，Beijing 100053，China; 4 Department of Integrated Chinese and Western Medicine，Shenyang Mental Health Center，Shenyang 110168，China）

Abstract?Objective：To explore the clinical effects of modified Dachaihu Decoction on unstable angina pectoris of coronary heart disease （CHD），so as to select the best treatment method and improve the curative effect.Methods：A total of 216 eligible patients with unstable angina pectoris in Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine from January 2017 to January 2018 were randomly divided into the control group （108 cases） and the observation group （108 cases） according to the order of treatment.The control group was treated with conventional western medicine，and the observation group was treated with Dachaihu Decoction for 4 weeks.The frequency and duration of angina pectoris before and after treatment were observed and compared between the 2 groups，and the left ventricular end diastolic diameter （LVEDD），left ventricular ejection fraction （LVEF），left atrial early diastolic peak blood flow and late diastolic peak blood flow ratio （E/A） were observed before and after treatment.The changes of nitric oxide （NO） and endothelin （ET-1） in vascular endothelial function before and after treatment were observed and compared，and the changes of serum superoxide dismutase （SOD），lipid peroxide （LPO），malondialdehyde （MDA） and total antioxidant capacity （TAC） before and after treatment were observed.The adverse reactions of abdominal distension，nausea and vomiting，headache and dizziness were observed.Results：1）There was no significant difference in the frequency and duration of angina pectoris between the 2 groups before treatment （P>0.05）.After treatment，the above indexes in both groups were significantly decreased than those before treatment （P<0.05）.After treatment，the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.2） There was no significant difference in SV，LVEDD，LVEF and E/A between the two groups before treatment （P>0.05）.After treatment，the levels of SV，LVEF and E/A in the 2 groups were significantly higher than those before treatment，and the levels of LVEDD were significantly decreased than those before treatment （P<0.05）.The above index of the observation group was significantly better than the control group after treatment （P<0.05）.3） There was no significant difference in NO and ET-1 between the 2 groups before treatment （P>0.05）.After treatment，NO increased significantly in both groups，ET-1 decreased significantly （P<0.05）.After treatment，the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group （P<0.05）.4） There was no significant difference in SOD，LPO，MDA and TAC between the 2 groups before treatment （P>0.05）.After treatment，SOD and TAC increased significantly，and LPO and MDA decreased significantly （P<0.05）.After treatment，the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group （P<0.05）.There was no significant difference in the rates of abdominal distention，nausea and vomiting，headache and dizziness between the 2 groups （P>0.05）.Conclusion：Dachaihu Decoction can improve cardiac function，inhibit oxidative stress and promote vascular endothelial function recovery in patients with unstable angina pectoris of coronary heart disease.

Key Words?Coronary heart disease; Unstable angina pectoris; Dachaihu Decoction; Cardiac function; Vascular endothelium; Oxidative stress

中圖分類號：R256.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.018

不穩定型心絞痛（Unstable Angina Pectoris，UAP）是冠心病中最常見的急性心血管事件，主要是由于動脈粥樣硬化斑塊活動、脫落后造成冠脈管腔狹窄或阻塞所致，引起血小板聚集、血栓形成等一系列血流變化、血管管腔病變、冠脈痙攣而造成的臨床綜合征。臨床表現和穩定型心絞痛相近，多數夜間發作頻繁，嚴重者會進展為急性心肌梗死，心臟驟停、猝死等可難，甚至威脅患者生命[1]。近年，精神壓力增加、人口老齡化等多種因素，導致冠心病、UAP發病率顯著上升，若失治、誤治則后果嚴重。現代醫學以抗血小板聚集、抗凝等治療為主，雖具一定療效，但多數患者用藥后出現的頭痛、胃腸道反應、血壓下降等藥物不良反應不可避免。故需要傳統醫學在療效上發揮協同，同時避免一系列不良反應。在中醫學中，將此病歸屬為“心痛”“胸痹”范疇，因“百病生于氣也”，肝失疏泄則氣郁、氣滯，引起中焦氣機升降失調，進而津液停聚，水濕痰飲內停;又氣為血之帥，氣行則血行，氣機阻滯則血液瘀滯、有形實邪積聚，日久化火生痰，火熱上擾，或痰瘀互結，如此循環則引起胸痹。大柴胡湯主治少陽樞機不利、膽腑郁熱之證，符合UAP中醫辨證原則，故在治療上以和解少陽[2]為主。本次研究采用大柴胡湯加減治療冠心病UAP取得很好效果，現報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2017年1月至2018年1月遼寧中醫藥大學附屬醫院收治的符合納入條件冠心病UAP患者216例，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組108例。2組患者性別、年齡、病程、疼痛視覺模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）、心功能HYHA分級、中醫證型比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2?診斷標準?1）西醫診斷標準參考中華醫學會心血管病分會和中華心血管雜志編輯委員會制定的《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》診斷標準，即患者48 h內至少發生1次心絞痛，1個月內心絞痛發作頻繁，有一定誘因，疼痛時間較長，心電圖顯示為ST段水平型或下斜型壓低≥1 mm或ST抬高（肢體導聯≥1 mm，胸導聯≥2 mm）。2）中醫診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中“胸痹”標準進行，即胸部悶痛、甚至胸痛徹背、輕者感胸悶、憋氣、呼吸不暢，心電圖表現為缺血性或運動試驗陽性。心血瘀阻證表現為心胸陣痛，如刺如絞，固定不移，舌質紫暗，或有瘀斑;寒凝心脈表現為胸痛，遇寒加重，形寒肢冷，胸悶心悸，舌質淡，苔白滑，脈沉細;痰濁內阻證表現為心胸窒悶，氣短喘促，肢體沉重，痰多口黏，舌苔濁膩，脈滑數[3-4]。

1.3?;納入標準?1）符合以上診斷標準者;2）心絞痛>2次/周;3）靜息12導聯心電圖有明確心肌缺血證據，2個肢體導聯或相鄰胸導聯ST段壓低≥0.05 mV，或ST段抬高或T波倒置;4）患者簽署知情同意書。

1.4?排除標準?1）穩定型心絞痛或合并急性心肌梗死等其他心臟疾病者;2）合并3級以上高血壓患者，心肺功能不全，重度心律失常;3）合并嚴重肝腎功能損害者;4）妊娠或哺乳期婦女，過敏體質及多種藥物過敏者;5）無法判斷療效或資料不全或影響療效和安全性者。

1.5?脫落與剔除標準?1）無法按照既定治療方案治療者;2）無法獲得完整隨訪者;3）治療過程中死亡者。

1.6?治療方法?對照組常規西醫治療，阿司匹林腸溶片（江蘇平光制藥有限責任公司，國藥準字H20010205）300 mg，每晚1次，連續3 d，3 d后改為100 mg口服;低分子肝素鈉（深圳市天道醫藥有限公司，國藥準字H20056845）5 000 U，皮下注射，每晚2次;倍他樂克（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H32025390）12.5 mg，2次/d口服;硝酸異山梨脂（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20066717）10 mg，3次/d口服;心絞痛發作時舌下含服硝酸甘油（山東華信制藥集團股份有限公司，國藥準字H37021469）0.5 mg。合并有高血壓、高血脂患者則對癥處理。觀察組在對照組基礎上加用大柴胡湯化裁治療。大柴胡湯組方如下：柴胡、枳實、黃芩各15 g;白芍、丹參、茯苓、陳皮各20 g;大黃、半夏、甘草各10 g，以上藥物取汁400 mL，分早晚2次服完。另外隨癥加減，合并高血壓患者者加生石膏;大便秘結者加大黃用量;心悸明顯加桂枝、茯苓;胸悶加瓜蔞;痰飲較重者加茯苓、桂枝、白術;心血瘀阻加桃仁、紅花;寒凝心脈加細辛、薤白、厚樸;痰濁內阻加半夏、膽南星、竹茹。2組患者均連續治療4周。

1.7?觀察指標

觀察2組患者治療前、完成治療后心絞痛發作頻率、持續時間變化情況并比較;觀察治療前、完成治療后心功能指標每搏輸出量（SV）、左室舒張末徑（LVEDD）、左心室射血分數（LVEF）、左房室舒張早期血流峰值與舒張晚期血流峰值比值（E/A）變化并比較;觀察治療前、完成治療后血管內皮功能一氧化氮（NO）、內皮素（ET-1）變化并比較;觀察治療前、完成治療后氧化應激指標血清超氧化物歧化酶（SOD）、脂質過氧化物（LPO）、丙二醛（MDA）、總抗氧化能力（TAC）變化并比較;觀察治療過程中是否出現腹脹、惡心嘔吐、頭痛頭暈等不良反應[5]。

1.7.1?心絞痛發作頻率、持續時間評價?觀察治療前、完成治療后心絞痛發作頻率、持續時間變化并比較，心絞痛發作頻率以1周內發生心絞痛次數的疊加;持續時間為心絞痛開始發作至消失時間，以每次發作3～5 min為準[6]。

1.7.2?心功能指標評價?觀察治療前、完成治療后心功能指標變化并比較。采用GE公司提供的LDAI-7型多普勒超聲進行，檢測指標有SV、LVEDD、LVEF、E/A，根據心臟彩超結果進行判斷[7]。

1.7.3?血管內皮指標評價?觀察治療前、完成治療后NP和ET-1含量并比較。空腹抽取靜脈血4 mL，離心后取上層清液進行檢測，飼養硝酸還原酶法檢測NO，采用放射免疫法檢測ET-1。

1.7.4?氧化應激指標比較?觀察治療前、完成治療后氧化應激指標SOD、LPO、MDA、TAC含量并比較。空腹抽取靜脈血4 mL，離心后取上層清液進行檢測，采用酶聯免疫吸附法進行[8]。

1.7.5?不良反應評價?比較2組患者治療觀察中是否出現有腹脹、惡心嘔吐、頭痛頭暈等不良反應，并及時對癥處理。

1.8?統計學方法?采用SPSS 22.0統計軟件進行統計，計數資料用率（%）表示，行χ2檢驗。計量資料用均數±標準差（±s）表示，本研究所有數據均符合正態分布，用t檢驗進行。以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?2組患者心絞痛發作頻率、持續時間比較?2組患者治療前心絞痛發作頻率、持續時間比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后以上指標2組患者較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2?2組患者心功能指標比較?2組患者患者治療前SV、LVEDD、LVEF、E/A比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后SV、LVEF、E/A2組患者較治療前均顯著升高，LVEDD較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3?2組患者血管內皮指標比較?2組患者治療前NO、ET-1比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后NO較治療前2組患者均顯著升高，ET-1較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者氧化應激指標比較?2組患者治療前SOD、LPO、MDA、TAC比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后SOD、TAC2組患者較治療前均顯著升高，LPO、MDA較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5?2組患者不良反應比較?對照組腹脹、惡心嘔吐、頭痛頭暈共發生17例（15.74%），觀察組則共發生15例（13.89%），2組患者比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3?討論

中醫學無UAP臨床診斷，但結合臨床表現可歸屬為“胸痹心痛”范疇，病位在心，和脾、肝、腎臟緊密相關，病理性質是本虛標實證，本虛責于氣、血、陰、陽，標實則和氣滯、血瘀、痰飲等有關。病在少陽，本是禁止用下法，但邪氣熱結，胃實下需表里雙解，故應用大柴胡湯[9]。本方中柴胡為君藥，其性苦涼，是和解少陽之要藥，能和解表里，疏肝升陽，可“除傷寒心下煩熱，諸痰熱結實，胸中邪逆”;以黃芩、大黃、枳實、丹參、陳皮共為臣藥，其中黃芩能和解清熱、除少陽之邪;記載稱大黃主瘀血，血閉寒熱，留飲宿食，滌蕩腸胃，推陳致新，通利水谷，安和五臟[10]。枳實能破氣、消積、瀉痰，大黃、枳實，相伍能瀉陽明熱結，兼能行氣除痞。丹參乃活血化瘀良藥，陳皮能理氣化痰，可解心陽之氣不足;白芍、茯苓、半夏共為佐藥，其中茯苓半夏均具化痰之效，相伍可治痰飲停聚，氣機阻滯;白芍養血柔肝、緩中止痛，具“調養心肝脾經血，舒經降氣、止肝氣疼痛”[11]之效;甘草為使藥，調節諸藥。現代藥理學認為，柴胡皂苷可鎮痛、降低血壓、減緩心率;大黃能增加冠脈血流，抑制冠脈痙攣，可拮抗ET-1冠脈收縮，預防心肌缺血;枳實能收縮平滑肌，有明顯強心作用[12];白芍能對抗二磷酸腺苷和花生四烯誘導血小板聚集，能抑制血栓形成，具有顯著擴冠脈，降低心肌耗氧量，抑制ST-T異常的作用;甘草中的甘草次酸鈉能縮小心梗范圍，糾正心肌細胞乳酸脫氫酶異常升高，改善缺血性心電圖變化，具有保護心肌、減輕心肌缺血性損傷作用[13];丹參酮能抗自由基損傷，改善血管內皮功能，在改善冠脈血流及心功能上有很好作用[14]。

NO、ET-1是反映血管內皮功能最有代表性指標，其中ET是目前最強的收縮血管物質，而NO水平則和血管平衡肌舒張功能正相關[15]。報道[16]稱，血管內皮發生功能障礙時，血清NO水平顯著下降，而ET水平則顯著增高。結果顯示，大柴胡湯后NO水平顯著升高，而ET-1水平則顯著下降，這說明大柴胡湯能顯著改善血管內皮功能，能改善血管內炎性反應物質平衡，故內改善UAP患者血管內皮損傷，故在心絞痛發作頻率、持續時間上有顯著改善。

UPA發生后患者體內氧化/抗氧化系統紊亂，氧自由基增加，抗氧自由基活性下降，氧自由基推積，對心肌細胞及血管造成損傷，加速心功能下降[17-18]。其中，MDA是氧自由基礎攻擊生物膜脂質過氧化過程中產物，SOD是機體氧自由基有效清除劑，是維持體內氧化/抗氧化平衡的抗氧化酶[19]，其水平與機體抗脂質氧化能力相關。結果顯示，大柴胡湯運用后在MDA含量上顯著下降，而在SOD含量則顯著升高，這說明大柴胡湯能改善氧化應激反應，抑制氧自由基對血管內皮損傷。結合心功能指標上SV、LVEF、E/A均顯著升高，而LVEDD顯著下降，這其中LVEF是反映心臟收縮功能指標，而E/A指標是反映心臟舒張期血流峰值特異性指標，LVEF及E/A水平均與心功能成正相關[20]。

綜上所述，大柴胡湯加減對冠心病UAP可改善臨床癥狀（減少心絞痛發作持續時間和頻率）及心功能，能抗心肌氧化，減輕應激反應，拮抗ET-1，促進血管內皮功能恢復。本次研究樣本量大，具有普遍性，依據客觀真實，證實大柴胡湯療效確切，但其遠期療效仍有待探討。

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