堅持轉化醫學新理念協同創新攻克白血病

尊敬的各位專家、各位領導、各位同道，首先我要向“以嶺整合醫學獎”全體評委表示最衷心的謝意，能夠和張亭棟教授共享首屆“以嶺整合醫學獎”是對我和我所在的團隊多年來研究工作的莫大肯定。我和張教授相識于25年前，正是在整合醫學的理念的指引下，我們協同創新，在急性早幼粒細胞白血病的診斷治療方面取得了進展。

21世紀初提出的轉化醫學，實際上一開始就具有整合醫學的特征，是強調實驗桌和床邊研究的相互轉化。轉化醫學的定義和外延實際上也是在不斷延伸和拓展的，除了我們說的臨床醫學的轉化，從實驗室到床邊相互雙向的轉化之外，實際上在像中國這樣一個14億人口的大國，公共衛生領域的轉化醫學，也就是說流行病學和現場的公共衛生干預對健康促進也是非常重要的。轉化醫學的成果能夠造福全體人民，得益于社區水平的推廣和公共衛生政策的制定及國家“健康中國”戰略實施，這些扶持使轉化醫學形成了雙軸雙向的格局。

急性早幼粒細胞白血病（APL）的研究，應該稱之為一部轉化醫學的歷史。這個疾病最早是北歐科學家在1957年報道的，占急性髓系白血病（AML）的10%～15%，雖然化療能夠取得70%的緩解率，但是中位生存期只有一到兩年，且APL常常伴有嚴重的出血并發癥。同時，APL的發病情況和其他的AML有所不同，在不同的年齡組有一個有限發生率的基因突變事件。

我所在的上海血液學研究所受中醫哲學理念——扶正驅邪、因勢利導的啟發.也結合對近現代醫學文獻的參考，在大概40年前提出了讓白血病細胞改邪歸正這樣一個新的思路。當時我們確定的目標是尋找白血病細胞誘導、探尋應用調節手段而非化療來治療白血病。在王振義先生的領導下，我們非常幸運地發現了維生素A的活性代謝物——全反式維甲酸。它能夠在體外和體內誘導APL發生中末期分化，而且這個藥物能夠使超過90%的患者得到完全緩解。

這一臨床的重要突破，促進了從床邊到實驗桌的轉化研究。因此大家馬上就聯想到維甲酸的受體正好位于17號染色體斷裂部位，會不會介入到染色體異位當中。這一猜想引出了早幼粒細胞白血病蛋白（PML）和維甲酸受體的融合基因。陳賽娟院士在一組白血病研究當中發現了一種變異性染色體，發現在這個異位當中維甲酸受體和白血病的基因組蛋白基因能發生融合，并通過系列分子研究證明APL患者絕大多數對維甲酸有治療反應，提出了維甲酸作用的經典機理等成果。與此同時，近年來我們在早幼粒細胞性白細胞當中發現存在所謂的“超級增強子”區域，這也加快了研究的發展步伐。

之后臨床的深入研究發現，維甲酸雖然可以在絕大多數的早幼粒白血病治療當中取得完全緩解.但是如果單用這個藥物的話，在一年之內大部分患者會發生復發。于是我們就把化學治療CT整合到APL治療當中去，讓大概50%～70%的患者獲得長期的緩解。但是這其中仍然存在著挑戰，就是剩下30%～50%患者在使用維甲酸和化療藥物后的復發問題。

就在這個時候，我們非常有幸地結識了張亭棟先生。張老師的團隊在20世紀70年代到80年代致力于癌癥的研究，在髓性白血病研究當中發現了砷劑對APL的選擇性治療作用。當然，砷劑長期以來是毒藥，也被描述為藥物。我們和張老師馬上建立了合作關系，在早期的研究中發現三氧化二砷這樣的藥物對早幼粒細胞白血病存在一定的作用，在大劑量影響細胞、小劑量長期作用下，細胞可以發生分化。基于這樣的認識開展了很多研究，發現三氧化二砷作用的靶點和維甲酸一樣，后來就開始做一些臨床試驗，主要用于治療維甲酸治療和化療治療后復發的患者。

當然，我們也發現砷劑治療白血病的副作用，比如說部分患者出現分化綜合征、肝臟損害、心電圖的變化、消化道和皮膚的毒害反應等，但是這些通過減少劑量或者暫時停藥就能夠得到解決。絕大多數復發的患者再用砷劑，即使取得完全緩解，不久以后又會復發。在動物實驗基礎上，我們又提出來有沒有可能將兩種藥物聯合應用于初發的患者，這就產生了維甲酸+三氧化二砷的聯合化療方案。我們可以用分子生物學的手段，在不同的階段監測患者狀況，用兩藥合用作為誘導緩解，用化療進行強化和鞏固維持。

通過長期的觀察、跟蹤，我們也證明了聯合方案對體內殘存病變的清除要明顯強于單藥的作用，在這樣的情況下，我們將聯合用藥的部分進行延展，在2009年發表的工作證明，以砷劑和維甲酸聯合治療為基礎，以化療來進行強化的方案能夠在APL患者中出現一個高治愈率，即97%的5年總生存率、94.5%的無復發生存率。

在研究的過程當中，我們國家新一輪醫改如火如荼地進行，在專家們的共同努力下，這兩個治療APL的有效藥物被納入基本藥物目錄。所以，好的衛生政策實際上是醫學研究非常重要的保障，因為這樣一個單中心的研究成果就拓展到500多例患者的多中心研究上。全國十幾個研究中心的研究，證明了兩種藥合用53%的5年不復發率。根據歷史性對照得出，先用化療、維甲酸，然后復發以后再用砷劑。這樣一個方案為全球的血液、腫瘤學界同道所認可。2014年美國相關機構將這個方案作為治療的標準方案。

兩藥合用的作用機制，我們現在也有所了解。并且從2012年開始，中國又啟動了一個新的多中心臨床研究，這個臨床研究的目的是嘗試讓低中高危患者免除化療，讓高危患者減少化療的使用。在這里.我非常高興地向大家報告，超過1000例病例的5年總生存率達到了94.1%.5年無復發率達到96.1%.中低危的患者已經可以不用化療。

40年前，我們說能夠不用化療、用調節機制治療白血病的夢想，至少在四分之三的APL患者身上能夠成為現實。APL的研究里程給了我們很多啟示，就是堅持轉化醫學和精準醫療的新理念，要重視疾病的精細分型、重要生物標志物的發現.進而識別疾病發病原理中的驅動突變和潛在的治療靶點;要重視臨床實驗與實驗研究間的互動，不斷優化診治方案;要重視針對重要疾病驅動因子.發展協同靶向治療，盡可能清除腫瘤干細胞.避免惡性細胞產生耐藥性：要重視中西醫學的會聚，注重挖掘傳統有效藥物的潛力和對中醫獨特醫學的研究。

轉化醫學正在迎接一個新時代，就是系統整合醫學和精準醫療的新時代。除了完善科學制度本身，建立全民醫保制度、通過精準醫學提高療效降低成本是非常重要的。

國際合作和提高全球衛生健康水平也是我們的目標。征服白血病的道路還非常漫長，其他的AML實際上5年的不復發生存率大概只有30%左右，整合醫學能夠對整個AML做出更加精準的分子分型，為精準治療奠定了基礎。另外，急性白血病還有淋巴細胞性白血病，最近的研究通過不同的整合也能夠將這些疾病分成更加精細的類型。目前，治療效果在兒童中仍然有改進余地，在成人中的整體效果也還不太理想。因此，要整合白血病的分子分型和它的低中高危的分層，將智慧化療和個體化治療整合進去，讓靶向治療，免疫治療和精準移植，讓它們在整合醫學的影響下進一步發揮作用，我相信，本世紀一定可以實現戰勝白血病的目的。

最后，祝2019中國整合醫學大會取得圓滿成功，謝謝！