小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用及兩者相互作用的研究概況

湯云燕 蘭雪 尚德翠 唐富山

摘 要 目的：了解小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用及兩者相互作用的研究現(xiàn)況，為其臨床用藥及深入研究提供參考。方法：以“小柴胡湯”“化學(xué)藥”“藥-藥相互作用”“藥物代謝酶”“細(xì)胞色素”“藥動學(xué)”“藥效學(xué)”“Xiaochaihu decoction”“Xiaochaihu Tang”“Sho-saiko-to”“Chemical drugs”“Herb-drug interactions”“Drug-metabolizing enzymes”“Cytochrome”“Pharmacokinetics”“Pharmacodynamics”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1998年1月-2018年7月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對小柴胡湯聯(lián)合化學(xué)藥治療消化系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、免疫相關(guān)疾病以及其他疾病的用藥情況及其對聯(lián)用化學(xué)藥吸收及代謝的影響進(jìn)行論述。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)7 337篇，其中有效文獻(xiàn)49篇。其中，關(guān)于小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)合用藥的臨床療效觀察較多，且小柴胡湯分別與雷貝拉唑、單硝酸異山梨酯、恩替卡韋等化學(xué)藥聯(lián)用在消化、心腦血管、免疫等系統(tǒng)疾病中均可取得較好的臨床效果。而有關(guān)兩者相互作用機(jī)制的研究則較為有限，只有少量文獻(xiàn)報(bào)道小柴胡湯可通過影響聯(lián)用化學(xué)藥的吸收與代謝等體內(nèi)過程而發(fā)生藥物相互作用。結(jié)論：臨床上小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)用廣泛，大多聯(lián)用的治療效果優(yōu)于化學(xué)藥的單用，兩藥聯(lián)用存在潛在的藥物相互作用而影響藥效，今后可以從小柴胡湯對肝藥酶的影響等方面入手加強(qiáng)相互作用機(jī)制研究。

關(guān)鍵詞 小柴胡湯；化學(xué)藥；相互作用；聯(lián)合用藥

小柴胡湯出自東漢名醫(yī)張仲景的《傷寒論》，由柴胡、黃芩、人參（現(xiàn)多用黨參代替）、半夏、甘草、生姜、大棗等7味藥材組成，用于治療傷寒少陽證，具解表散熱、疏肝和胃的功效[1-2]。在長期的醫(yī)療實(shí)踐中，小柴胡湯被廣泛用于15類262種疾病或病癥，如消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及腫瘤等的治療[3]。其以“一方多治”的優(yōu)勢在日本漢方藥中占一席之地，成為日本漢方醫(yī)療中使用最為廣泛的處方之一[4]。為了方便使用，研究者開發(fā)了多種小柴胡湯劑型，2015年版《中國藥典》（一部）中收載的包括小柴胡顆粒、小柴胡膠囊、小柴胡泡騰片、小柴胡片[5]。隨著對疾病機(jī)制的不斷探索，小柴胡湯作為輔助治療藥物，在消化系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾病中與雷貝拉唑、單硝酸異山梨酯、恩替卡韋等多種化學(xué)藥的聯(lián)合應(yīng)用越來越普遍。而聯(lián)合用藥往往會產(chǎn)生藥物相互作用，如當(dāng)小柴胡湯與甲苯磺丁脲[6]、卡馬西平[7]、環(huán)孢素A[8]聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能會因影響了后者的體內(nèi)過程而影響藥效。藥物相互作用被認(rèn)為是發(fā)生藥品不良事件的常見原因[9]，因此小柴胡湯在臨床聯(lián)合用藥中藥物間產(chǎn)生的相互作用是值得基礎(chǔ)和臨床研究者關(guān)注的問題。筆者以“小柴胡湯”“化學(xué)藥”“藥-藥相互作用”“藥物代謝酶” “細(xì)胞色素”“藥動學(xué)”“藥效學(xué)”“Xiaochaihu decoction”“Xiaochaihu Tang”“Sho-saiko-to”“Chemical drugs”“Herb-drug interactions”“Drug-metabolizing enzymes”“Cytochrome” “Pharmacokinetics”“Pharmacodynamics”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1998年1月-2018年7月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)7 337篇，其中有效文獻(xiàn)49篇。現(xiàn)就小柴胡湯聯(lián)合化學(xué)藥治療消化系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、免疫相關(guān)疾病以及其他疾病的應(yīng)用情況及其對聯(lián)用化學(xué)藥吸收及代謝的影響進(jìn)行論述，以了解小柴胡湯聯(lián)合用藥及相互作用的研究概況，為其臨床用藥及深入研究提供參考。

1 小柴胡湯與化學(xué)藥的聯(lián)用

小柴胡湯在臨床上多領(lǐng)域的聯(lián)合用藥越來越普遍，其聯(lián)用概率呈上升趨勢，且逐漸成為臨床用藥的優(yōu)勢與特色，拓展了臨床用藥的治療思路[10]。筆者搜集了關(guān)于小柴胡湯在臨床上聯(lián)用的實(shí)例，通過梳理分類發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯聯(lián)合化學(xué)藥主要用以治療消化系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、免疫相關(guān)疾病，現(xiàn)將相關(guān)聯(lián)合用藥情況進(jìn)行以下總結(jié)。

1.1 消化系統(tǒng)疾病

小柴胡湯為治療少陽病的代表方，消化系統(tǒng)疾病與少陽病有諸多聯(lián)系，例如二者都有本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的特點(diǎn)，因此小柴胡湯在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用逐漸增多。如小柴胡湯聯(lián)合雷貝拉唑或蘭索拉唑等治療反流性食管炎[11]，聯(lián)合多潘立酮或西沙必利等治療功能性消化不良[12]，聯(lián)合奧美拉唑或法莫替丁（或奧美拉唑）+硫糖鋁+阿莫西林+甲硝唑等治療消化性潰瘍[13]，聯(lián)合甲硝唑+熊去氧膽酸、頭孢氨芐+頭孢噻肟鈉+丁胺卡那霉素+左氧氟沙星等治療膽囊炎[14]，聯(lián)合阿莫西林+奧美拉唑+膠體果膠鉍、阿莫西林+奧美拉唑+克拉霉素+鋁碳酸鎂或替普瑞酮等治療慢性淺表性胃炎[15]。以上研究均指出，小柴胡湯聯(lián)合化學(xué)藥治療消化系統(tǒng)疾病療效好。

老年慢性淺表性胃炎是由多種病因引起的胃黏膜慢性炎癥病變，是目前消化系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病之一。臨床上主要是采用抑制胃酸分泌的方式治療，如常規(guī)選擇替普瑞酮，該藥可改善胃黏膜的分泌功能和周圍組織的血流分布，具有一定的治療效果[16]。但由于老年患者機(jī)體功能衰退，胃酸的分泌較少，單用替普瑞酮治療的臨床效果不是很理想[17]。而小柴胡湯中的柴胡有擬膽堿作用，可調(diào)節(jié)消化道系統(tǒng)功能；黃芩能減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)；人參（或黨參）能保護(hù)胃黏膜；甘草能解除胃部平滑肌痙攣；半夏與生姜能促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)；大棗能抗炎、安神，該藥聯(lián)合共同發(fā)揮保護(hù)胃黏膜、增加胃腸道平滑肌收縮、促進(jìn)胃排空等作用[18]，其聯(lián)用化學(xué)藥可以在老年慢性淺表性胃炎治療中發(fā)揮獨(dú)特的綜合療效[17-18]。曾向忠[19]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯加減方聯(lián)合替普瑞酮能明顯改善老年慢性淺表性胃炎患者的生活質(zhì)量，且療效優(yōu)于替普瑞酮單用。還有研究提示，小柴胡湯聯(lián)合替普瑞酮對慢性淺表性胃炎具有良好的療效，可能與降低患者T淋巴細(xì)胞亞群和胃黏膜環(huán)氧化酶2的表達(dá)有關(guān)，但其機(jī)制有待深入研究[20]。

1.2 心腦血管系統(tǒng)疾病

小柴胡湯多領(lǐng)域的聯(lián)合用藥，特別是在心腦血管疾病治療領(lǐng)域中具有調(diào)治、緩解的作用，常有成功的臨床案例報(bào)道。如小柴胡湯聯(lián)合抗病毒、營養(yǎng)心肌及增強(qiáng)免疫等常規(guī)西醫(yī)療法治療心肌炎[21]，聯(lián)合地芬尼多等常規(guī)治療法治療中風(fēng)后眩暈[22]，聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療心絞痛[23]。由此可見，小柴胡湯聯(lián)合化學(xué)藥對臨床常見心腦血管疾病均有一定的預(yù)防和治療作用。心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化管腔變狹窄導(dǎo)致供血不足而引起的心肌缺血缺氧。臨床常用硝酸酯類以釋放一氧化氮、增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸、擴(kuò)張冠狀動脈，使心肌細(xì)胞的血液和氧的供應(yīng)量增加、心臟負(fù)荷降低，從而緩解心絞痛，但長期使用該類藥物會產(chǎn)生耐藥性，不利于心絞痛的有效治療[24]。心腦血管疾病多為氣滯血瘀型。小柴胡湯可理氣、和血、祛瘀，因此以加減小柴胡湯輔助治療心血管系統(tǒng)疾病，可獲得較好的療效[25]。黎文杰[23]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯加減聯(lián)合單硝酸異山梨酯片治療不穩(wěn)定型心絞痛效果優(yōu)于單用單硝酸異山梨酯片。

1.3 免疫相關(guān)疾病

藥理學(xué)研究表明，小柴胡湯具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可通過影響機(jī)體激素的分泌在免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮有效的作用。如小柴胡湯聯(lián)合非甾體抗炎藥+糖皮質(zhì)激素+抗生素等常規(guī)治療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[10]，聯(lián)合環(huán)磷酰胺或醋酸潑尼松等治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡[26]，聯(lián)合潑尼松等治療自身免疫性肝炎[27]，聯(lián)合恩替卡韋、拉米夫定、五靈肝復(fù)膠囊等治療乙型肝炎[28]，聯(lián)合降壓、糾正電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡、低鹽優(yōu)質(zhì)蛋白飲食等常規(guī)治療法治療慢性腎小球腎炎[29]，聯(lián)合拉米夫定、齊多夫定或依非韋侖等治療獲得性免疫缺陷綜合征等臨床常見的免疫相關(guān)疾病[30]。恩替卡韋是慢性乙型肝炎患者常用的抗病毒藥物，其能阻止內(nèi)源性核苷酸參與乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸的復(fù)制，從而快速緩解患者癥狀，避免病情持續(xù)發(fā)展。但該藥并不能完全清除患者體內(nèi)的乙肝病毒，且長期應(yīng)用的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較高，導(dǎo)致患者預(yù)后較差[31]。而小柴胡湯可通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞殺傷活性等作用來增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，推測兩者聯(lián)用更有利于免疫相關(guān)疾病的治療[25]。林金寶等[28]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的效果及患者肝功能的恢復(fù)情況均優(yōu)于恩替卡韋單用。

1.4 其他疾病

小柴胡湯與化學(xué)藥也聯(lián)合應(yīng)用于其他疾病的治療。如小柴胡湯聯(lián)合新癀片或吲哚美辛等治療發(fā)熱[32]，聯(lián)合艾司西酞普蘭、帕羅西汀等治療抑郁癥[33]，聯(lián)合阿普唑侖或艾司唑侖等治療失眠[34]，聯(lián)合西比靈或鹽酸氟桂利嗪等治療頭痛或偏頭疼[35]等。

綜上所述，當(dāng)使用替普瑞酮治療老年慢性淺表性胃炎、單硝酸異山梨酯片治療不穩(wěn)定型心絞痛、恩替卡韋治療慢性乙型肝炎時(shí)，雖然化學(xué)藥的作用機(jī)制明確，針對性強(qiáng)，但難免有不能兼顧的地方，而小柴胡湯的聯(lián)用可在一定程度上彌補(bǔ)化學(xué)藥的缺陷。兩藥合用，發(fā)揮各自的優(yōu)勢，可揚(yáng)長避短、標(biāo)本兼顧、增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)等。

2 小柴胡湯與聯(lián)用化學(xué)藥的相互作用

聯(lián)合用藥發(fā)生藥物相互作用的原因有很多，其中影響聯(lián)用藥物的體內(nèi)過程是其中一個(gè)可能的主要原因[36]。相互作用可發(fā)生于藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)，引起藥物或其代謝產(chǎn)物藥動學(xué)參數(shù)的改變，從而影響藥物的治療效果[37]。筆者對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行梳理后發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯與聯(lián)用化學(xué)藥相互作用的報(bào)道主要集中在小柴胡湯對后者吸收及代謝的影響。現(xiàn)就這兩方面作以下總結(jié)。

2.1 小柴胡湯對聯(lián)用化學(xué)藥吸收的影響

聯(lián)合用藥會影響藥物在體內(nèi)的吸收，引起藥物或其代謝產(chǎn)物在血液或組織中濃度增加或減少，改變其體內(nèi)過程進(jìn)而影響藥效[38]。Nishimura N等[6，39-42]發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯與甲苯磺丁脲聯(lián)用能抑制胃排空速率和甲苯磺丁脲溶解度，且后者的吸收速率會隨著胃排空速率的降低而降低；兩藥聯(lián)用還能促進(jìn)小腸內(nèi)甲苯磺丁脲的膜滲透清除率，能在初期使甲苯磺丁脲在小腸的吸收增加，能抑制甲苯磺丁脲載體的非介導(dǎo)性轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)載體介導(dǎo)性轉(zhuǎn)運(yùn)。從以上研究總結(jié)出小柴胡湯與甲苯磺丁脲聯(lián)用的初期可促進(jìn)甲苯磺丁脲的消化道吸收，并推測這種相互作用可能與小柴胡湯增強(qiáng)了甲苯磺丁脲膜滲透性載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。Ohnishi N等[7]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯與卡馬西平聯(lián)用能減少后者在大鼠胃腸道中的吸收。

2.2 小柴胡湯對聯(lián)用化學(xué)藥代謝的影響

藥動學(xué)和藥效學(xué)改變的機(jī)制中，代謝性相互作用約占40%[43]。代謝性相互作用主要與參與藥物代謝的酶有關(guān)，其中以細(xì)胞色素P450（CYP）為主。CYP是一組參與內(nèi)源性和外源性化合物代謝的混合功能氧化酶，作為Ⅰ相代謝酶，其是影響藥物代謝的關(guān)鍵因素[43]。許多藥物可作為CYP的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑，其含量或活性的改變是導(dǎo)致臨床上藥物相互作用的主要機(jī)制之一[43]。可見，研究藥物對CYP的影響是闡明聯(lián)合用藥產(chǎn)生的相互作用的重要途徑之一。Nishimura N等[44]發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯能降低甲苯磺丁脲的生物利用度，這可能與小柴胡湯誘導(dǎo)了小腸代謝酶有關(guān)。周燕等[8]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A與小柴胡沖劑聯(lián)合治療腎移植術(shù)后患者，其體內(nèi)環(huán)孢素A血藥濃度的明顯升高，可能是由小柴胡沖劑影響CYP活性所致[45]。Nose M等[46]發(fā)現(xiàn)，分別給予雌性SD大鼠和雌性ICR小鼠小柴胡湯2周或4周后，其戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間均明顯縮短，說明小柴胡湯可能有誘導(dǎo)CYP的作用；然后，通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）測定雌性SD大鼠CYP編碼基因的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，小柴胡湯誘導(dǎo)了雌性SD大鼠CYP2B、CYP3A1、CYP2E1和CYP4A1基因的表達(dá)，這進(jìn)一步提示其對CYP有誘導(dǎo)作用。Saruwatari J等[47]通過探針?biāo)幬锓ㄑ芯啃〔窈鷾珜Х纫颍–YP1A的代謝底物）代謝率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小柴胡湯對人的CYP1A活性有不明顯的抑制作用。

綜上所述，小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)用可能會影響后者的體內(nèi)過程。如當(dāng)前收集到的小柴胡湯可影響甲苯磺丁脲、環(huán)孢素A、卡馬西平在體內(nèi)的血藥濃度。其中，甲苯磺丁脲、環(huán)孢素A血藥濃度的改變可能是由于小柴胡湯對其吸收產(chǎn)生了影響，也可能是因?yàn)樾〔窈鷾珜Ω嗡幟傅挠绊憽Ｏ嚓P(guān)文獻(xiàn)報(bào)道很少，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

若能明確小柴胡湯對聯(lián)用藥物吸收可能的促進(jìn)或抑制作用以及對聯(lián)用藥物代謝酶可能的誘導(dǎo)或抑制作用，就可預(yù)測聯(lián)用藥物血藥濃度的變化，從而就可針對性地優(yōu)化用藥方案或篩選其他替代藥物，這一方面可避免化學(xué)藥血藥濃度過高或過低導(dǎo)致毒副反應(yīng)或治療失敗，保障患者用藥安全、有效；另一方面可避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)，減輕患者的醫(yī)療費(fèi)用。

此外，以上研究從底物藥物藥效學(xué)、分子生物學(xué)、探針?biāo)幬锎x動力學(xué)等途徑研究了小柴胡湯對CYP基因、蛋白及活性水平的影響。其中，在Nose M等[46]和李晉等[48]關(guān)于小柴胡湯對CYP2E1基因調(diào)節(jié)作用的研究結(jié)果存在分歧，李晉等[48]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯對肝纖維化雄性SD大鼠CYP2E1基因和蛋白的表達(dá)均有抑制作用，而Nose M等[46]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯誘導(dǎo)了雌性SD大鼠CYP2E1基因的表達(dá)。這可能是由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同，CYP會因?qū)嶒?yàn)對象的種屬、性別、年齡、健康狀況等多種因素的不同而差異化表達(dá)[49]，但這種相互作用的真實(shí)結(jié)果和具體機(jī)制還有待進(jìn)一步證實(shí)。另外，Nose M等[46]在分子水平用定量PCR法探究小柴胡湯對CYP基因的影響，也許可進(jìn)一步探究小柴胡湯對CYP蛋白的影響。從多個(gè)角度分析，多種研究方法相互驗(yàn)證，或可使得小柴胡對肝藥酶影響的研究結(jié)果更具臨床用藥參考價(jià)值。

3 結(jié)語

小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)用在臨床上使用廣泛，當(dāng)前對其聯(lián)合用藥的研究主要集中在臨床藥效學(xué)研究上，且小柴胡湯分別與雷貝拉唑、單硝酸異山梨酯、恩替卡韋等化學(xué)藥聯(lián)用在消化、心腦血管、免疫等系統(tǒng)疾病中均可取得較好的效果。臨床運(yùn)用小柴胡湯聯(lián)合其他藥物治療疾病時(shí)，除注意觀察治療效果外，還要充分注意小柴胡湯對聯(lián)用藥物藥動學(xué)及對藥物代謝酶的影響；當(dāng)與可能發(fā)生相互作用的藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測患者的情況，必要時(shí)進(jìn)行藥物劑量調(diào)整或換用其他藥物從而有效地趨利避害。

有限的相互作用機(jī)制方面的研究表明，小柴胡湯可通過影響聯(lián)用化學(xué)藥的吸收與代謝等體內(nèi)過程而產(chǎn)生藥物間相互作用。但總體而言，目前綜合藥效學(xué)與藥動學(xué)尤其是側(cè)重于代謝酶的分子生物學(xué)來研究藥物相互作用機(jī)制的報(bào)道相對較少。已報(bào)道的小柴胡湯聯(lián)合少數(shù)品種化學(xué)藥相互作用的研究相對簡單、片面，還有待進(jìn)一步的深入研究；小柴胡湯聯(lián)合大量其他化學(xué)藥相互作用的普適機(jī)制研究鮮見報(bào)道。由此可見，加強(qiáng)小柴胡湯與其他聯(lián)用化學(xué)藥相互作用機(jī)制的研究很有必要，可以從小柴胡湯對肝藥酶影響等方面入手。

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（收稿日期：2018-08-13 修回日期：2018-12-04）

（編輯：余慶華）