運(yùn)動干預(yù)對癌癥患者癌因性疲乏影響的研究綜述

覃丹丹

摘 要：癌因性疲乏（CRF）是臨床上癌癥患者最常見的癥狀之一，它與癌癥本身或癌癥相關(guān)治療有關(guān)，是持續(xù)性、主觀性疲倦勞累的一種體驗(yàn)。它不僅影響患者身體、心理和生理狀況、社會功能、生活質(zhì)量，而且很可能致使癌癥相關(guān)治療的中斷，影響患者的生命。目前，大量國內(nèi)外研究均已證實(shí)運(yùn)動有益于癌癥患者疲乏的改善，由于癌因性疲乏的發(fā)病機(jī)制不明確，所以運(yùn)動形式和強(qiáng)度還不統(tǒng)一。

關(guān)鍵詞：運(yùn)動；癌癥；癌因性疲乏；

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是癌癥患者治療時最常見的癥狀之一，它與癌癥本身或癌癥相關(guān)治療有關(guān)，是持續(xù)性、主觀性疲倦勞累的一種體驗(yàn)。[1]它不僅影響患者身體、心理和生理狀況、社會功能、生活質(zhì)量，而且很可能致使癌癥相關(guān)治療的中斷，影響患者的生命。癌因性疲乏不同于一般的疲乏，它不僅發(fā)生快、程度重，而且持續(xù)時間更長，不能通過休息等方式來緩解。常表現(xiàn)為疲乏癥狀反復(fù)出現(xiàn)，持續(xù)時間2周以上，同時伴有全身乏力或肢體沉重、不能集中注意力、失眠或嗜睡、睡眠后感到精力仍未恢復(fù)、活動困難、存在情緒反應(yīng)、短期記憶減退等。化療是目前癌癥治療的重要手段，其在癌癥治療的同時也存在嚴(yán)重的副作用。化療相關(guān)性疲乏是經(jīng)歷化療的患者最常見的癥狀，近年來，有研究表明運(yùn)動可有效緩解癌因性疲乏，可降低慢性疲勞對機(jī)體神經(jīng)免疫功能的損害，但最佳的運(yùn)動干預(yù)形式尚不明確。

1 癌因性疲乏的病因

正常情況下疲乏是機(jī)體產(chǎn)生的一種保護(hù)性反應(yīng)，而對于癌癥患者來說，疲乏不僅不具有保護(hù)作用，而且給患者帶來嚴(yán)重的痛苦和心理負(fù)擔(dān)。然而，目前癌因性疲乏的病因?qū)W因素尚未完全明確，但導(dǎo)致癌因性疲乏的因素往往多個同時存在，且它們之間可能相互促進(jìn)、相互影響，共同促使癌因性疲乏的發(fā)生發(fā)展。目前國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的癌因性疲乏的病因主要與腫瘤本身、腫瘤相關(guān)治療、心理社會因素等有關(guān)。

1.1腫瘤本身

疲乏是瘤患者常見的臨床癥狀，部分腫瘤患者在腫瘤診斷之前以疲乏為首發(fā)癥狀而就診。腫瘤細(xì)胞可以釋放如IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子不僅影響機(jī)體正常細(xì)胞的功能代謝，而且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，從而導(dǎo)致機(jī)體機(jī)能降低，出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、感染等，進(jìn)而導(dǎo)致疲乏的發(fā)生。

1.2腫瘤相關(guān)治療

惡性腫瘤目前的治療方式主要包括手術(shù)、化療、放療、生物治療等，這些治療方式均與疲乏的發(fā)生相關(guān)。許多腫瘤患者經(jīng)歷手術(shù)后的康復(fù)過程中均有疲乏的發(fā)生，相關(guān)文獻(xiàn)研究表明，65%-100%的化療患者、82%～96%的放療患者都會發(fā)生癌因性疲乏[2]，化學(xué)治療引起的毒副反應(yīng)，如血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)，放療引起的細(xì)胞損傷等均可加重疲乏的發(fā)生。腫瘤患者進(jìn)行生物治療（干擾素、腫瘤壞死因子等）時，更易導(dǎo)致疲乏的發(fā)生，這可能不僅與生物制劑易引起發(fā)熱、肌肉疼痛等不良反應(yīng)有關(guān)外，而且可能也與生物制劑的劑型、劑量、給藥途徑有關(guān)。這些治療方式雖說在一定程度上治療了原發(fā)病，但其副作用也促進(jìn)或加重了疲乏的發(fā)生發(fā)展，甚至嚴(yán)重降低患者耐受性，致使藥物減量或治療的中斷，從而影響腫瘤患者的治療。

2 癌因性疲乏的發(fā)病機(jī)制

癌因性疲乏的發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為可能與炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞失調(diào)、激素、遺傳、社會心理因素等有關(guān)，但尚未有一種機(jī)制取得一致認(rèn)可，尚需進(jìn)行大量的研究來證實(shí) 。

2.1 炎癥細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是細(xì)胞之間的通信蛋白，它們主要是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和影響下丘腦-垂體系統(tǒng)，不僅促進(jìn)炎癥反應(yīng)也能抑制炎癥反應(yīng)。促炎細(xì)胞因子如白介素類、干擾素、腫瘤壞死因子等均可刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的產(chǎn)生。有研究已經(jīng)證實(shí)了白介素類、TNF在大部分腫瘤中的作用。其中乳腺癌患者中的IL-1β水平明顯升高。而IL-6幾乎出現(xiàn)在所有類型的腫瘤患者中，且其水平與預(yù)后相關(guān)。Meyers等[3]對血液系統(tǒng)腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)患者的疲勞程度與體內(nèi)的TNF、IL-6及IL-1β水平相關(guān)。研究表明，癌癥及其治療、心理社會因素、均可促使炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、從而使患者在治療前、治療中、治療后出現(xiàn)疲乏。同時睡眠障礙也可通過影響患者血清的TNF、IL-6及IL-1β水平產(chǎn)生疲乏的因素。關(guān)于癌因性疲乏正處于研究階段，目前尚缺乏研究證實(shí)癌因性疲乏與細(xì)胞因子及腫瘤類型的關(guān)系。

2.2激素作用

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是人體調(diào)節(jié)能量的重要系統(tǒng)，其中甲狀腺-垂體.腎上腺軸是人體典型的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺及皮質(zhì)醇調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用[4]。其中皮質(zhì)醇是重要的炎性調(diào)節(jié)因子，主要通過刺激白細(xì)胞粘附趨化起抗炎作用。同時皮質(zhì)醇對抗炎和能量的產(chǎn)生具有重要的作用，腫瘤及腫瘤相關(guān)治療可引起機(jī)體正負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能紊亂，致使內(nèi)分泌失調(diào)、代謝紊亂等，進(jìn)而導(dǎo)致疲乏的發(fā)生。

2.3心理社會因素

首先癌癥是一種惡性全身性疾病，雖說隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其在診斷、治療等方面得到了很大提高，總的來說預(yù)后依然很差，人們“談癌色變”的情況并沒有發(fā)生根本改變，這些均可使患者產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面情緒，促使癌癥患者疲乏的發(fā)生、發(fā)展。但它們的關(guān)系復(fù)雜、尚未有研究具體證實(shí)，仍需繼續(xù)探討。

2.4遺傳因素

遺傳因素研究者對于癌癥患者基因多態(tài)性及癥狀關(guān)系的研究從未間斷，但是疲乏癥狀與各種基因型之間的遺傳關(guān)系錯綜復(fù)雜，需要更多的研究來證實(shí)其相關(guān)性。

2.5其他因素

肌肉和線粒體的功能與CRF的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。大部分研究者認(rèn)為，癌癥患者能量的產(chǎn)生更傾向于糖酵解途徑，導(dǎo)致乳酸產(chǎn)生過多，肌肉功能受影響。同時，骨骼肌萎縮也可能導(dǎo)致疲乏的發(fā)生，而功能鍛煉則可以改善這種疲乏。

3 運(yùn)動干預(yù)對癌因性疲乏的影響

運(yùn)動通過刺激身體釋放阿片樣肽類中的β-內(nèi)啡肽，產(chǎn)生興奮作用，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生微電效應(yīng)，松弛緊張的肌肉，放松抑郁的情感，加快新陳代謝，使機(jī)體恢復(fù)足量的營養(yǎng)，達(dá)到消除或者緩解疲乏癥狀的目的。

運(yùn)動可以加快心臟泵血能力，提高身體中氧合濃度，加快身體新陳代謝水平，提高免疫力，從而緩解或消除疲乏癥狀。近幾年以來，有研究表明適度運(yùn)動可以提高心力儲備功能，提高肺部通氣換氣水平，增加機(jī)體肺部灌注容量，從而使患者在治療時間或治療間歇期疲乏癥狀得到緩解。

在非損傷的運(yùn)動中，骨骼肌會選擇性地產(chǎn)生IL-6，使血清中IL-6濃度上升，而此時的IL-6作為一種抗炎性因子對TNF-α和IL-1β等促炎性因子有抑制作用，何曉玲[5]等研究發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度和低等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動可以減輕大鼠的癌因性疲乏程度，提高了抗炎性因子白介素-6的分泌水平，同時降低了促炎性因子白介素-1β 以及腫瘤壞死因子-α 的分泌水平。

4 運(yùn)動干預(yù)的形式

運(yùn)動是已經(jīng)被證實(shí)的治療CRF有效的方法之一，但運(yùn)動量的大小對機(jī)體的影響不同，規(guī)律的周期性的中小強(qiáng)度運(yùn)動有益健康，過大的運(yùn)動量則會對機(jī)體造成不利的影響，因此，運(yùn)動量的大小在運(yùn)動治療CRF中起到關(guān)鍵的作用。

4.1有氧運(yùn)動

適當(dāng)強(qiáng)度靶心率=（220-年齡）×（55 %～75 % ）有氧運(yùn)動不僅可以加速血液循環(huán)、促進(jìn)組織的新陳代謝，放松肌肉和精神，提高機(jī)體功能，而且可刺激肌細(xì)胞機(jī)體產(chǎn)生IL-6降低IL-1、TNF-α，從而減輕疲乏感。有氧運(yùn)動可以提高患者的心肺功能，緩解患者的焦慮、抑郁等情感障礙，提高患者的生活質(zhì)量。許多系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，在腫瘤患者治療期間及治療后，居家中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動可以減少患者疲勞，提高心肺功能。Hwang[6]等對40例乳腺癌患者實(shí)施5周的中等強(qiáng)度的監(jiān)護(hù)下運(yùn)動干預(yù)后，運(yùn)動組患者的生存質(zhì)量提高，疲乏程度顯著降低。KampShoff[7]等對乳腺癌患者化療后進(jìn)行抵抗力和耐力的鍛煉，使患者進(jìn)行高、低到中等強(qiáng)度3種不同強(qiáng)度的運(yùn)動鍛煉，運(yùn)動頻率、持續(xù)時間均相同，結(jié)果顯示，3種不同運(yùn)動鍛煉組患者的疲乏程度均減輕。國外研究的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對96例腫瘤患者進(jìn)行有氧運(yùn)動干預(yù)后（每天室內(nèi)行走鍛煉3-5次，每次20-30分鐘），結(jié)果顯示明顯降低了患者的癌因性疲乏水平，改善了患者的生存質(zhì)量。國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對71例肝癌患者進(jìn)行步行鍛煉6個月后調(diào)查可減輕患者癌因性疲乏，并且可行易于接受。對60例結(jié)直腸癌術(shù)后進(jìn)行有氧運(yùn)動，運(yùn)動形式為住院期間在病區(qū)內(nèi)上下樓梯、快步走等方式，出院后進(jìn)行快步走、有氧健身操等運(yùn)動形式有效緩解了癌因性疲乏的程度，很好的提高了患者的生活質(zhì)量。

4.2抗阻力運(yùn)動

有研究表明抗阻力訓(xùn)練可以誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)沖動的頻率用來調(diào)節(jié)肌肉的活性，并誘導(dǎo)肌肉發(fā)生適應(yīng)性，從而提高肌肉力量和耐性，促進(jìn)了肌細(xì)胞肥大，起到增長肌肉體積和力量，增加骨密度及預(yù)防骨質(zhì)疏松癥等慢性病，改善心臟功能，提高血脂代謝水平，降低心血管疾病死亡率的作用。Segal[8]等對前列腺癌患者進(jìn)行抗阻力訓(xùn)練12周后，實(shí)驗(yàn)組患者比對照組患者癌因性疲乏程度減輕，肌肉力量加強(qiáng)，生活質(zhì)量得到提高。

4.3 有氧運(yùn)動結(jié)合抗阻訓(xùn)練

有氧運(yùn)動主要用于維持或提升心肺功能，而對于肌力的作用較小，日常生活活動，都需要一定的肌力水平。因此，將有氧運(yùn)動與力量訓(xùn)練相結(jié)合運(yùn)動方式，不僅可以改善患者心肺功能，同時還能提升肌力，緩解患者CRF，提高患者生活質(zhì)量.雖與非運(yùn)動組相比較，同時進(jìn)行有氧運(yùn)動與抗阻力運(yùn)動的患者有氧代謝增強(qiáng)，肌肉力量增加，活動能力提高[10]，但是并沒有研究證實(shí)有氧運(yùn)動與抗阻力相結(jié)合的運(yùn)動方式比單一的有氧運(yùn)動或抗阻力運(yùn)動能更有效地減輕CRF。

4.4 高等強(qiáng)度運(yùn)動

研究證明高等強(qiáng)度運(yùn)動會增加化療后乳腺癌大鼠的CRF。隨著運(yùn)動強(qiáng)度的增加，運(yùn)動對化療后乳腺癌大鼠CRF的干預(yù)作用并沒有隨之相應(yīng)的增強(qiáng)，而是當(dāng)運(yùn)動強(qiáng)度達(dá)到一定的程度時，疲乏反而會增加。何曉玲等[9]發(fā)現(xiàn)大強(qiáng)度運(yùn)動時TNF-α和IL-1β含量增加，這可能是因?yàn)榇髲?qiáng)度運(yùn)動通常會抑制機(jī)體的免疫力，對機(jī)體的反應(yīng)是一種病理勝損傷，會造成短暫的疲勞積累和肌肉損傷，刺激機(jī)體促炎性因子TNF-α和IL-1β的釋放。而大強(qiáng)度運(yùn)動時IL-6含量的升高是抑制IL-1β和TNF-α的抗炎性因子還是運(yùn)動損傷產(chǎn)生的促炎性因子尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。

5 小結(jié)

綜上所述，國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明運(yùn)動療法能明顯緩解患者的 CRF，改善相關(guān)癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。但因癌因性疲乏的發(fā)病因素多樣，機(jī)制復(fù)雜，目前尚未能有單一的因素、機(jī)制解釋癌因性疲乏的發(fā)生發(fā)展，且目前缺乏有效的運(yùn)動干預(yù)措施，需要進(jìn)一步探討和深入研究。通過對癌因性疲乏相關(guān)因素機(jī)制分析，為臨床工作中提供了思路，同時也更好地解釋了癌因性疲乏的相關(guān)因素及機(jī)制。運(yùn)動能有效緩解乳腺癌患者癌因性疲乏[10]，癌因性疲乏與患者感受到的癌癥壓力源及應(yīng)對策略有關(guān)，只有積極的應(yīng)對方式可以有效地削弱癌因性疲乏的作用，提高患者的心理健康水平。而對于各年齡段、各種癌癥、不同身體狀況的人群，目前無法證實(shí)何種運(yùn)動方式最優(yōu)，因此需要在未來的研究中對各年齡段、各種癌癥、不同身體狀況的人群的運(yùn)動方式、強(qiáng)度、頻率和時間進(jìn)行探索，以保證更好的療效。總的來說，運(yùn)動干預(yù)與癌癥間的研究仍然不足，運(yùn)動干預(yù)的具體方案模糊，研究的樣本量較小，研究的群體以早期乳腺癌患者居多，且研究的差異性也很大，沒有一致的結(jié)論。

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