止痛藥芬太尼 何以成為新一代毒品之王

芬太尼是一種強效的、類鴉片止痛劑，起效迅速而作用時間極短，比嗎啡效力高50至100倍。

年前，中美就經貿問題達成共識，決定停止升級關稅等貿易限制措施。在這一次會晤中，有一樣東西引起了大家的關注——芬太尼。

外交部部長王毅介紹中美元首會晤情況的時候，這么說：雙方還同意采取積極行動加強執法、禁毒合作，包括對芬太尼類物質的管控。中方迄今采取的措施得到了包括美國在內國際社會的充分肯定。中方決定對芬太尼類物質進行整類列管，并啟動有關法規的調整程序。

而美國方面則是這么說：非常重要的是， 習近平主席以極佳的人道主義姿態， 同意將芬太尼指定為受列管物質， 這意味著向美國銷售芬太尼的人將受到中國法律所規定的最嚴厲處罰。值得注意的是，這個內容竟然放在了美國的聲明內容的第一項，也將芬太尼推到了大眾的眼前。

美國的毒品五花八門，過去十幾年最大的特點就是從植物提煉，變成了化學合成為主，特別是類鴉片毒品，增長非常迅猛。

其中最有名的一種毒品叫芬太尼 fentanyl，芬太尼是一種強效的、類鴉片止痛劑，起效迅速而作用時間極短。它是腦中μ-鴉片受體的強力激動劑。芬太尼比嗎啡效力高50至100倍。歐洲毒品和毒癮監測中心認為其效力至少是嗎啡的80倍。

它的化學名稱是N-〔l-（2-苯乙基）-4-哌啶基〕-N-苯基丙酰胺，分子式為C22H28N2O，在美國的眾多意外死亡原因中，車禍和槍擊原是最常見的兩種，但短短數年間，阿片藥物的濫用、誤用導致的死亡已遠遠超過前兩者。

在白宮官方網站首頁上，“阿片類藥物危機”與經濟、國家安全、預算和移民并列在首行最顯眼。

說阿片，大家可能不熟悉，但提到阿片的另一個名字，可能所有中國人立刻就明白了，那就是鴉片。

阿片類藥物有很強的鎮痛作用，是構成全麻的催眠、鎮痛、肌肉松弛三大要素中實現鎮痛的支柱藥物，是麻醉和疼痛治療中至今無可替代的良藥。

芬太尼（Fentanyl）是一種強效的類阿片止痛劑，截至2012年，芬太尼是醫學中使用最廣泛的合成阿片類藥物。其特點是起效迅速且作用時間極短，靜脈注射后1分鐘起效，4分鐘達高峰，維持作用30分鐘;肌內注射后約7分鐘起效，維持約1～2小時。

“芬太尼是作為藥品研制出來的，作為基藥，芬太尼注射液可用于復合全身麻醉、神經安定鎮痛麻醉、心血管‘快通道’麻醉、門診/日間手術麻醉、術后鎮痛等，而且與嗎啡比較，具有效價高、不良反應少的特點。” 2018年12月4日，丁香醫生平臺入駐醫師、上海市兒童醫院藥劑科副主任藥師黃建權對記者介紹，由于其強效，往往容易導致過量致死，“芬太尼與海洛因等常見的合成毒品一樣，產量可以人為控制，但危害性遠比天然毒品的鴉片和大麻等隱藏得更深、更不可預測。”

作為強效脂溶性麻醉性鎮痛藥物，自1960年首次合成以來，芬太尼已經有50年的歷史。盡管在此期間各種阿片類鎮痛藥物你方唱罷我登場，但鑒于芬太尼獨特的作用特點，至今仍然是麻醉與疼痛領域最為常用的藥物之一。芬太尼和另一種衍生物的發明背后，有一位偉大科學家——保羅·楊森。

說起楊森制藥，幾乎無人不知，保羅·楊森就是這個著名公司的創始人，他發明了80多種新藥，包括大家熟知的氟哌啶、依托咪酯、芬太尼等。作為結構活性藥理學家，在公司成立之初，他就對鎮痛藥的開發給予格外關注。保羅·楊森分析了傳統鎮痛藥物嗎啡和新近人工合成的鎮痛解痙藥物哌替啶的化學結構，發現兩者均含有哌啶環。于是他推測，哌啶環就是嗎啡和哌替啶產生鎮痛效果的結構基礎。在此基礎上，楊森用苯環代替哌替啶哌啶環1位上的甲基以增加脂溶性;并且在苯環和哌啶環之間加入丙酮基鏈，以增加與阿片受體的結合力，形成R951。后來他們以羥基代替R951分子的酮基，形成R1406，也就是藥效為嗎啡25倍的苯哌利定。該藥起效迅速、作用時間短暫，可以算是一個芬太尼發展史上里程碑式的藥物。但是，保羅博士并不甘止步于此，他們繼續對苯哌利定進行研究和改造，最終與1960年首次合成R4603，即芬太尼。

后來第一位將芬太尼用于臨床麻醉的醫師卡斯特羅，根據自己的臨床經驗總結道，將芬太尼和氟哌利多合用，可以起到很好的“神經安定鎮痛術”的效果。1977年斯坦利應用大劑量芬太尼取代嗎啡成功用于心臟手術麻醉，標志著心臟手術麻醉進入了芬太尼時代。

1990年代中期，芬太尼貼片先被用作安寧緩和醫療藥物。接下來的10年，出現芬太尼棒棒糖、溶解片劑等形態。目前使用方式包括靜脈注射、透皮貼劑、口含片等。截至2012年，芬太尼是醫學中使用最廣泛的合成阿片類藥物。2013年，全球共使用了1700公斤芬太尼。

楊森制藥并沒有滿足于芬太尼在臨床的成功。他們又陸續合成出了許多芬太尼家族藥物，其中就包括舒芬太尼和阿芬太尼。舒芬太尼麻醉起效迅速，對μ型阿片受體的親和力是芬太尼的7～10倍、親脂性為芬太尼的2倍，因此更容易通過細胞膜和血腦屏障。此外，其鎮痛持續時間約為芬太尼的2倍，呼吸抑制弱、術后蘇醒快、血液穩定性好，對應激反應的影響小，適用于開胸、心臟等手術，是丙泊酚麻醉時的理想配伍用藥。當前舒芬太尼在臨床麻醉、術后鎮痛以及ICU鎮靜中得以越來越廣泛地應用。

目前批準用于藥物用途的三種芬太尼類似物為舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼;另一種類似物卡芬太尼的效力比嗎啡強約1萬倍，僅用于大型動物靜脈使用，未批準用于人體的醫療用途。

聯合國麻醉品管制局《麻醉藥品2017》報告稱，2000—2010年間，全球芬太尼產量迅速增長，2010年達到創紀錄的4.2噸，2014年降至2.0噸，2015年增加至3.1噸，2016年減少至2.3噸。

2016年，美國是芬太尼主要制造國（占34.8%）;其次是比利時（24.5%）、德國（19.5%）和南非（15.2%）。主要出口國是德國（34.2%）、美國（23.7%）、比利時（22.6%）和英國（9.2%）。德國也是2016年芬太尼主要進口國（占38%），其次是英國和西班牙（占7.6%）。

自2006年以來，芬太尼的全球消費量在1.2至1.8噸之間波動。2016年消費量為1.4噸，低于2015年的1.6噸。報告認為，制造和消費量的減少可能反映了對濫用芬太尼或芬太尼類物質（主要是在北美）導致過量死亡人數增加的擔憂。

與此同時，由于芬太尼也被用作娛樂性用藥，導致2000年至2017年數以萬計的藥物過量死亡案例。聯合國毒品和犯罪問題辦公室（INCB）稱，在20世紀70年代和80年代，含有芬太尼及其類似物的產品出現在非法藥物市場上，2009年以來，歐洲藥物市場上查明了25種新阿片，包括18種芬太尼類物質。2017年3月6日，INCB發布報告稱，目前過量服用芬太尼可能是海洛因的兩倍，且執法面臨復雜的市場，阿片類藥物的合法銷售與非法地下供應交織在一起。

由于芬太尼及其類似物極易被濫用，1964年，芬太尼被列為國際管制物質，隨后幾十年中，芬太尼衍生物舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等其他尚未開發成藥物的幾種類似物也陸續加入管制名單。但在制售市場上，非法合成阿片類藥物高度多樣化，并且通常是針對特定地區的產品，遠遠快過監管和執法的速度，要管控“芬太尼藥物家族”難點頗多。

一是芬太尼及其類似物易于合成，所需的化學品和設備也容易獲得，用DEA的說法，可網上購買，也不需要復雜的實驗室技能，這有利于小型藥物販運組織走私并小規模生產，導致新型結構化學品源源不斷地出現，秘密制造層出不窮。

二是由于其極端的效力，芬太尼及其類似物通常以微量存在于產品中，無論是藥物、非法制造的材料還是與海洛因混合，讓法醫在檢測這些物質時極具挑戰性，并可能導致低報出現頻率。

三是它們通常以海洛因或處方藥為幌子出售，加劇了過量服用和相關死亡的風險，如何判定其致癮性等問題，也讓這類新精神活性物質成為中國和其他國家在管制和執法時的新難題。

根據INCB2017年發布的《芬太尼及其類似物的50年》報告，從注射藥物產品中提取的芬太尼是澳大利亞和德國非醫用芬太尼的主要形式;在北美洲，含有芬太尼藥物的海洛因在20世紀70年代開始出現在非法藥物市場上，名為“中國白”，非法制造的芬太尼經常與白色粉末海洛因混合出售。

芬太尼在中國屬于麻醉藥品，這類特殊管理藥品，在采購、開具、調配和使用上有嚴格的流程。為了防止濫用造成社會危害，接觸此類藥品的醫生、藥師和護士等均經過麻醉藥品和精神藥品使用知識和規范化管理培訓，只有取得處方權和調劑資格的醫務人員才能為患者開具、調配和使用該類藥品，而且一旦發生麻醉藥品流失，公安機關會馬上介入調查。

2017年3月1日，中國將四種芬太尼類物質（卡芬太尼、呋喃芬太尼、戊酰芬太尼和丙烯酰芬太尼）列入《非藥用麻醉藥品和精神藥物管制清單》。目前有報道的芬太尼類新精神活性物質約60余種，截至目前，中國已經列管了25種芬太尼類物質和2種芬太尼前體，超過聯合國列管的21種。2016年，中國國家毒品實驗室在各地送檢的樣品中共檢出1529份新精神活性物質，主要為卡西酮類、合成大麻素類和芬太尼類物質。不法分子為規避管制，通過修改化學結構，不斷創造新類型的新精神活性物質，有的不法分子向國外客戶推薦新研制的類似結構替代品。中國國家毒品實驗室也在各地送檢的樣品中發現了未管制的類似物質。