百年戰爭

袁越

如果從疫苗研發算起，人類和脊髓灰質炎之間的戰爭已經進行了近百年，其過程可謂驚心動魄。研究一下這場戰爭的來龍去脈可以幫助我們了解疫苗的發展史，進而可以幫助我們理解公共衛生這個概念經歷了怎樣的演變，以及慈善機構在其中扮演了何種角色。

在中國，脊髓灰質炎并不是個家喻戶曉的詞，但它有個別名，叫作小兒麻痹癥，估計很多人就都聽說過了。年紀大一點的人應該都見過小兒麻痹癥患者的照片，甚至認識幾個這樣的病人，但年輕的朋友們對這個病恐怕就很陌生了，因為中國自1994年以來就再也沒有發生過源自本土的脊髓灰質炎病例了。但是，直至今日，每一位中國新生嬰兒仍然都會打預防脊髓灰質炎的疫苗，沒有例外。每一位中國人體內也都有針對脊髓灰質炎病毒的抗體，幾乎沒有例外。這是怎么回事呢？讓我們從小兒麻痹癥開始講起。

這是一種常見于5歲以下幼兒的病毒性傳染病，患者運動神經受損，影響肌肉發育，導致殘疾。大部分患者的肌肉萎縮發生在腿部，所以絕大多數小兒麻痹癥患者都沒法正常走路。如果萎縮的部位發生在頭頸部或者橫膈膜的話，患者就會失去自主呼吸的能力，嚴重的可致死亡。

小兒麻痹癥的病因就是脊髓灰質炎病毒，這種病毒通過糞便傳染，經由飲食進入健康人的消化道，在小腸細胞內大量繁殖，但由此引發的感染相當輕微，大部分人都察覺不到。少數感染者會有頭疼或者發燒等癥狀，通常會很快復原。極少數情況下，病毒會通過血液入侵腦干，破壞運動神經系統，導致殘疾甚至死亡。

人類罹患小兒麻痹癥的歷史很可能相當久遠，已知最早的證據是公元前1500年刻在古埃及石板上的一位右腿萎縮的男性形象，但這屬于間接證據，并不十分肯定。隨著時間的推移，證據逐漸增多，但直到1789年才被英國醫生確診。小兒麻痹癥的疫情大都發生在夏季，但這種病從未發生過世界范圍內的大流行，一直以一種地方性疾病的形式存在。

總之，從統計學的角度來看，這是一種十分普通的傳染病，絕大部分感染者甚至都感覺不到自己中招了。全球數據顯示，只有大約0.5%的感染者會導致殘疾，殘疾者當中更是只有不到5%的人會因此死亡。美國的數據顯示，哪怕是在發病率最高的上世紀40-50年代，因脊髓灰質炎而死亡的兒童也只有意外死亡兒童總數的十分之一、癌癥死亡兒童總數的三分之一，其危害性遠遠比不上流感、肺結核、瘧疾和天花等惡性傳染病。

既然如此，為什么科學界對這個病如此重視呢？這就要從小兒麻痹癥的第一次大流行開始講起。

20世紀初期，小兒麻痹癥第一次在部分歐美城市流行起來。醫生們發現，這種病有個很奇怪的特征，那就是富裕的上流社會反而更容易中招。此前人們普遍相信傳染病總是和貧窮、骯臟、擁擠及愚昧等形容詞聯系在一起，小兒麻痹癥卻不符合這一模式。專家們猜測，最有可能的原因是生活在骯臟環境中的孩子很可能小時候就接觸過脊髓灰質炎病毒，從而獲得了天然免疫力。事實上，肥皂正是在20世紀初期剛剛被發明出來的，美國人對個人清潔衛生有著異乎尋常的狂熱，這一點很可能導致這種病在美國的流行程度比歐洲更嚴重。

免疫學的飛速發展使得一部分人產生了錯覺，認為疫苗很容易制造出來。事實正好相反，疫苗研發的難度相當大，一點也不亞于新藥。而且，因為疫苗是給健康人使用的，對其安全性的要求要比大部分用來治病的藥物高多了。

1938年，第二次當選美國總統的羅斯福宣布成立國家小兒麻痹癥基金會（National Foundation for Infantile Paralysis，以下簡稱“國家基金會”），在全國范圍內征集善款。此次募捐活動的口號是“一毛錢進行曲”（March of Dimes），即以小額捐贈為主，號召大家每人捐出一毛錢，積少成多。那段時間全美國到處都是捐款箱，尤其以電影院里設置的捐款箱最為成功。大家看電影時隨手往箱里扔一毛錢硬幣，可謂舉手之勞，卻能幫助患病兒童獲得照顧，心理上得到了很大滿足。基金會通過這種捐款箱獲得了上千萬美元的善款，終于有底氣向脊髓灰質炎發起挑戰。

值得一提的是，那段時間美國各類媒體上經常會出現關于小兒麻痹癥的文章，內容大都危言聳聽，在美國公眾中引發了恐慌。脊髓灰質炎的英文是Poliomyelitis，太難記，被寫手們簡化成了朗朗上口的Polio，這對這個概念的流行也起到了很大作用?？墒聦嵣希@類文章大都是由國家基金會的工作人員撰寫的軟文，目的是征集善款。正宗的科普工作者也寫了不少文章，向美國公眾普及正確的知識，勸家長們不要過度防御，可惜收效甚微。

現在看來，美國公眾對Polio的恐懼是可以理解的，因為當時大家對科學的進步普遍持樂觀態度，相信只要科學家們愿意，沒有什么事情是做不到的。但脊髓灰質炎似乎反其道而行之，越是受過高等教育、越是注重兒童健康和個人衛生的家庭受害反而越嚴重。比如國家基金會制作的募捐宣傳海報上往往會用一個活潑好動的金發白人小孩的形象作為這種病的代言人，這讓美國公眾產生了很強的代入感，以及更深的無力感，他們不知道自己應該如何去面對它。

還有一個原因是，得了小兒麻痹的人會留下終身殘疾，從外表上很容易看出來，不像其他一些傳染病，患者要么死了，要么完全康復，大街上看不到他們的存在。因此，那個年代幾乎每個人都至少認識一個得過小兒麻痹的朋友，或者起碼見到過他們一瘸一拐走路的樣子，所以這種病雖然發病率很低，但在公眾心目中的存在感卻非常高。

不管怎樣，國家基金會通過巧妙的宣傳攻勢得到了大筆捐款，除了拿出其中一小部分用于患者的治療和康復之外，其余大部分錢都用來支持疫苗的開發了，因為科學家們相信這種病幾乎無藥可治，最好的辦法就是通過疫苗來預防。

于是，一場關于疫苗的戰斗打響了。

經過多年的科普宣傳，相信各位讀者對疫苗這個概念一定不再陌生了。但是，免疫學的飛速發展使得一部分人產生了錯覺，認為疫苗很容易制造出來。事實正好相反，疫苗研發的難度相當大，一點也不亞于新藥。而且，因為疫苗是給健康人使用的，對其安全性的要求要比大部分用來治病的藥物高多了。

人類主動使用的第一種疫苗是牛痘，這是由英國醫生愛德華·詹納（Edward Jenner）在18世紀末期發明的，目的是預防天花（Smallpox）。詹納之所以能成功，主要原因在于天花病毒的一個變種恰好能夠感染牛，從病牛身上提取到的牛天花病毒（Variolae Vaccinae）足以激發人體免疫系統生產出足夠多的抗體，又不至于導致被接種的人得病。換句話說，天花疫苗的成功純屬運氣。

可惜的是，人類的好運氣很快就用完了。大部分疫苗的研發過程都沒有天花疫苗這樣的便利條件，比如野生脊髓灰質炎病毒就只有人類這一種天然宿主，要想篩選出像牛痘那樣的低毒性的病毒品種，就只能想辦法尋找合適的動物宿主，用人工方式讓其感染病毒，然后一輪一輪地篩選。最終，服務于私人制藥企業“萊德利實驗室”（Lederle Laboratories）的波蘭裔美國科學家希拉里·科普羅夫斯基（Hilary Koprowski）用一種源自美洲的棉鼠（Cotton Rat）作為宿主，成功地篩選出了毒性弱化的脊髓灰質炎病毒。然后他在黑猩猩身上試驗了這種病毒，證明安全有效，接下來可以做人體試驗了。

按照科學界的慣例，在進行大規模人體試驗之前，科普羅夫斯基首先在自己身上做了試驗，結果一切正常。要知道，當年詹納試驗牛痘的時候也拿自己的孩子做過試驗。事實上，我們今天吃到的所有藥物，包括疫苗在內，全都是被科學家以及人類志愿者試過之后才被允許上市的，所以說，今天的我們必須感謝那些為了人類進步而做出犧牲的前輩們。

科普羅夫斯基的研究思路源于當時最流行的免疫學理論，該理論認為只有活病毒才能持續不斷地激發人體免疫系統，使之生產出高濃度的抗體，從而達到免疫的效果。所謂“滅活病毒”指的是經過化學處理，失去了感染細胞能力的病毒尸體。用滅活病毒來制造疫苗有個很大的優點，那就是安全性相對較高，因為用死病毒制造出來的疫苗頂多無效，不大會讓人得病。

但是，這么做需要事先生產出大量的活病毒，這在當年幾乎是一項不可能完成的任務，因為此前有人研究發現脊髓灰質炎病毒只能在人類神經細胞中生長，而體外培養神經細胞是件極其困難的事情。最終這個難關被美國病毒學家約翰·恩德斯（John Enders）攻克了，他和兩個同事一起證明脊髓灰質炎病毒也可以在神經細胞之外的細胞中生長，這就為疫苗的研發和大規模生產鋪平了道路。

這項研究成果在免疫學領域的應用范圍非常廣泛，恩德斯因此被譽為“現代疫苗之父”，他和那兩個同事也因為這項工作而獲得了1954年度的諾貝爾生理學或醫學獎。這件事充分說明了基礎研究的重要性，如果沒有像恩德斯這樣的科學家在背后默默奉獻，下面將要出場的這位科學明星就不可能取得那樣大的成功。

此人名叫喬納斯·索爾克（Jonas Salk），是一個出生在紐約的猶太人。索爾克的研究生導師就是美國著名流感專家弗朗西斯，正是在這位恩師的推薦下，匹茲堡大學將年輕的索爾克招至麾下，給了他足夠多的研究經費，組建了一個全新的病毒學實驗室，主攻脊髓灰質炎病毒。國家基金會也看中了索爾克，出了很多錢資助他的研究。

因為導師的關系，索爾克也是滅活病毒疫苗的擁躉。但在此之前，他首先必須搞清楚自然界到底有哪幾種不同亞型的脊髓灰質炎病毒，因為滅活疫苗必須一次覆蓋所有的亞型，否則效果將會大打折扣。這項研究需要用到大量實驗動物，而且只有猴子才能勝任，所以這種人類近親就遭了殃。事后統計，美國在脊髓灰質炎疫苗項目上一共犧牲了超過10萬只猴子，光是索爾克的這個病毒分類項目就用掉了1.7萬只猴子！要知道，猴子可比小白鼠貴多了，如果沒有國家基金會在背后支持，索爾克是不可能完成任務的。完成了分類任務之后，索爾克利用恩德斯發明的方法生產并提純了大量脊髓灰質炎病毒，然后用福爾馬林溶液將其滅活，制成了第一批脊髓灰質炎滅活疫苗（Inactivated Poliomyelitis Vaccine，以下簡稱IPV）。他照例在自己和家人身上做了第一次人體試驗，證明沒事。但IPV無毒是正常的，關鍵是一定要有效，這就必須做大規模人體試驗。國家基金會動員了所有力量，幫助索爾克招募到了大約150萬名美國小學生，于1954年實施了美國有史以來規模最大的醫學試驗。這次大規模人體試驗是完全遵照科學程序來實施的，安慰劑對照組和雙盲等措施一應俱全。最終結果證明IPV是安全有效的，美國人民立刻沸騰了。那段時間美國報紙上天天都是關于這次人體試驗的新聞，索爾克被捧成了國家英雄。

值得一提的是，這次大規模人體試驗是在政府支持和監督幾乎完全缺位的情況下，由國家基金會這個民間組織獨立完成的。此事要放在當時的大背景下去理解，那時“冷戰”還未結束，作為“自由世界”的代言人，美國各界人士都希望盡量減少政府的影響，比如在疫苗領域投入比較大的民間組織和私人企業，都不希望政府機構介入此事，而是希望僅靠私人的力量來完成。

但是，這次人體試驗最終還是出了大問題。負責生產IPV的一家私人企業因為操作不當，滅活進行得不夠徹底，導致一批孩子被污染的疫苗感染，最終癱瘓了。雖然受害人數不算多，和疫苗拯救的人數相比更是微不足道，但此事還是給了當事人一個教訓。美國政府立即加強了對私人制藥企業的監管力度，美國衛生局下屬的專門負責傳染病的部門也急劇擴張，最終變成了今天的美國疾控中心（CDC），全面接管了疫苗這類涉及公共衛生所有項目的管理工作，索爾克試驗成了絕唱。

此次疫苗事故讓辛辛那提大學的阿爾伯特·薩賓（Albert Sabin）教授更加堅信自己是對的。薩賓和科普羅夫斯基一樣同為出生在東歐的猶太人，兩人都堅信滅活疫苗不是個好的選擇，減毒疫苗才是王道。薩賓用猴子作為病毒的人工宿主，篩選出了一株毒性很低的脊髓灰質炎病毒，并將其制成了口服疫苗（Oral Poliomyelitis Vaccine，以下簡稱OPV），并在監獄犯人身上做了試驗，證明效果非常好。

世衛組織做出決定，在世界范圍內大力推廣薩賓研制的OPV疫苗，最后就連美國的衛生部門也倒向了薩賓這一邊，開始給美國的孩子喂糖丸了。索爾克雖然在這場疫苗之戰中先拔頭籌，但最終的勝利者卻是薩賓。

不過，這場疫苗之戰雖然暫時分出了高下，但我們這個關于脊髓灰質炎的故事卻還沒有結束，因為人類和病毒之間的戰爭尚未完結，薩賓還不能宣布最終的勝利。

請問，有什么辦法能夠快速區分“70后”和“80后”？這個問題當然有很多答案，其中一個答案是：“70后”的胳膊上有種牛痘的痕跡，“80后”基本上就沒有了。

原來，由于社會各界的努力，天花病毒早在30多年前就被人類滅絕了。地球上最后一個自然發生的天花病例是在1977年被發現并治愈的，3年之后，也就是1980年，世衛組織正式宣布人類已經徹底消滅了天花病毒，此后出生的孩子們再也不用打疫苗了。中國出于保險的目的又打了一年，此后也不再為新生兒種牛痘了，傷害了人類幾千年的天花就這樣從人類的生活中徹底消失了。

人類的下一個目標是哪種傳染病呢？答案就是小兒麻痹癥。1988年召開的第41屆世界衛生大會發起了“全球消滅脊髓灰質炎行動倡議”，提出到2000年徹底消除脊髓灰質炎病毒，使之成為繼天花之后第二個被人類主動消滅的傳染病。世界上有那么多傳染病都還沒有治好，科學家們為什么對消滅脊髓灰質炎那么有信心呢？“因為Polio病毒和天花病毒一樣，只能在人體內生存，沒有中間宿主，操作起來相對容易一些，不像流感病毒還可以躲藏在鳥和豬身上，清除起來就比較困難了?！?/p>

除此之外，還有兩個因素也幫了人類的大忙。首先，脊髓灰質炎病毒是通過糞便傳染的，這種病毒在野外環境中最多只能存活兩個月，我們只要做好飲用水源的清潔衛生工作，病毒的傳播渠道就被截斷了;其次，即使是得了小兒麻痹癥，甚至因此而永久致殘的病人，其體內的免疫系統通常也能在生病后的一到兩個月內將這種病毒全部殺死。換句話說，通常一個人得病兩個月后便不再具備傳染別人的能力了。

怎么樣，聽上去似乎很容易吧？可是，今天距離世衛組織發起倡議已經過去了30年，人類仍然沒能宣布勝利。2017年全球新增22個小兒麻痹癥病例，其中14例發生在阿富汗，8例發生在巴基斯坦。除此之外，尼日利亞雖然在整個2017年都沒有發生一個新病例，但該國在2016年仍然有新病例發生。按照慣例，世衛組織必須再等3年才敢宣布尼日利亞完成了任務。

為了實現世界衛生大會定下的目標，世衛組織、聯合國兒童基金會、美國疾控中心和國際扶輪社于1988年啟動了“全球小兒麻痹癥根除計劃”（Global PolioEradication Initiative，以下簡稱GPEI），試圖整合全社會的力量，一起加入到這場戰役中來。2007年蓋茨基金會正式加入，成為GPEI的第五個成員。迄今為止蓋茨已經捐了30億美元給GPEI，相當于GPEI總預算的30%。為了盡可能減少OPV基因突變導致的小兒麻痹癥，世衛組織建議有條件的發達國家全部改成IPV，這么做雖然麻煩一點，成本也更高，但卻杜絕了基因突變的可能性。也就是說，那場疫苗之戰打到最后還是索爾克贏了。

不過，OPV也可以做出改進。已知脊髓灰質炎病毒一共有3個亞型，其中Ⅱ型野生病毒已于1999年被消滅了。目前已被發現的基因突變毒株大都是Ⅱ型的，因此世衛組織于2016年宣布將在全球范圍內改用二價的OPV代替此前的三價OPV，把Ⅱ型病毒從疫苗中去掉。蓋茨基金會和中國“天壇生物”合作的OPV疫苗獲得了世衛組織的疫苗預認證，指的就是這種新型的二價OPV。

事已至此，人類和脊髓灰質炎病毒的這場戰爭已經到了最后攻堅的階段，如果一切順利的話，我們將在幾年后聽到前方傳來的好消息。

◎ 來源|三聯生活周刊（有刪減）