藥物分離過程中的分析化學

陳峰

摘 要：藥物中雜質的分析研究，是藥物質量控制的關鍵步驟，也是新藥開發過程中的一個重要環節。利用分析化學手段獲取雜質，并對未知雜質結構鑒定，標定與賦值雜質作為標準品使用，始終是醫藥研發人員關注的熱點和難點。做好雜質分析、分離和結構鑒定方法的研究，以期對原料藥合成工藝有優化性的影響。

關鍵詞：藥物雜質;分離;分析化學

藥物中雜質的研究是藥品研究的重要方面，它貫穿于藥品研究的整個過程。雜質的分析、分離和結構鑒定不但在新藥而且在仿制藥的研發中都具有重要地位。藥品中的雜質是否能得到合理、有效的控制，直接關系到藥品的質量可控性與安全性。而分析化學近年發展迅速，現代科學技術對分析化學的要求也越來越高，要求分析化學應更為快速精準、具有非破壞性、高選擇性、高靈敏度、遙測、自動化、智能化等。各門學科也逐步向分析化學滲透，也向分析化學提供了新的理論、方法和手段，使分析化學不斷豐富和發展。

1 分析化學是藥物分析的基礎

分析化學是研究獲取物質化學組成和結構信息的方法學及相關理論和技術的科學，分析化學是掌握藥物分析方法的原理性方法，主要包括化學分析法，光譜法和色譜法。藥物分析（pharmaceutical analysis）是分析化學在藥學中的應用，運用化學、物質化學或其他相關化學方法與技術，來研究藥物的化學結構、已被明確的合成或天然藥物，及其制劑的質量問題等。藥物分析有兩方面任務：一是分析含量，二是指定標準。藥物分析是研究獲取藥物化學組成和結構信息的方法學及相關理論和技術的科學。

2 分析化學在藥物分離中的作用

藥品中未知的雜質一直是困擾藥品質量研究工作者的難點，藥品中微量未知雜質有可能來源于其起始物料、試劑、工藝副產物、降解雜質等各種可能的情況。如果不能獲得藥品雜質的明確結構就無法判定對藥效的干擾性，甚至毒性的危害程度，為此微量未知雜質的獲取將尤為重要。圍繞雜質研究法規政策對雜質予以分類，確認清楚雜質的結構，雜質的分離原理、雜質的賦值、雜質的毒性評估、雜質的矯正因子研究進行解析。而在這整個鏈條的藥物分離的環節中，分析化學在其中起到了至關重要的作用。

為盡可能獲取藥物最全面的信息、進一步認識藥物、改良藥物，需要運用自動化儀器無損化，快速準確的跟蹤、在線監測藥物制藥過程中技術發展;分析化學的任務在藥物分離的過程中已不僅僅是局限于測定藥物的組成、含量和結構，而且還可以確定藥物的存在形態，如氧化--還原態、配位態、結晶態等均應予以準確的介定。在藥物的微區、薄層及化學生物活性等作出瞬時追蹤。

美國藥典和歐洲藥典等對藥物的雜質都有明確的規定，即在藥物臨床使用前必須明確藥物中含量超過0.1%的雜質的結構。然而，對于這些微量成分的分析研究，若利用常規分離手段得到足夠量的純化合物，然后再用核磁共振、紅外、紫外--可見光譜或X-Ray等進行結構鑒定，非常耗時耗力。為了在構建藥物中獲得一些有意義的研究進展與成果，目前一些相關研究部門在微量雜質的現代分析技術與分離富集新方法研究方面投入了大量的研究工作，在藥物微量雜質分離分析鑒定研究領域取得了一些新經驗。在對先進的藥物分離方法的不斷探索與研究中，近年分析化學與生物學的結合和叉方面工作也取得很大進展，醫學中的分析化學，所采用的痕量分析、微區分析、表面分析、形態分析和結構分析等在藥物分離過程中的應用水平都在逐年提高。

3 分析化學在藥物分離中的優勢

研究表明，目前LC-MS（QTOF-MS與Iontrap-MS）能快速在線鑒定藥物雜質，超過80%藥物雜質僅基于質譜裂解分析都能夠被準確鑒定，但費時費力的雜質分離制備仍然不能避免，如果基于分離物及干擾物的結構特征，靈活的去選擇分離方法，就容易達到事半功倍的分離效果。

在藥物分離過程中，使用化學分析法是各種儀器分析法的基礎，對于藥物中的大部分元素，只要組分的含量不是很小，化學分析法的準確度是其他方法所不及的。化學分析法中除滴定分析法需要純物質用于標定外，無需其他標準物質。而許多儀器分析法需要與試樣組成相似的標準物質作標準之用，有時要合成標準或用化學分析法先分析標準;有時在用儀器分析法測定前，試樣要經過化學處理，如試樣的溶解，干擾物質的分離等，這些都是在化學分析法的基礎上進行的。

4 分析化學在藥物分離方法方面的研究

藥物研發、生產過程中，不可避免會產生的各種雜質，傳統制備色譜分離純化雜質是最為常規的手段，但速度較慢，后期處理相對復雜。目前超臨界流體色譜采用超臨界CO2作為主要洗脫劑，具有速度快，分離效果好，后續處理簡單等優點。對于手性化合物及各種異構體分離超臨界色譜分離更具有壓倒性優勢，可通過手性色譜柱解決手性化合物分離的問題，也可通過采用非手性SFC色譜柱解決各類異構體或不適合反相分離的樣品。高效液相色譜（HPLC）、超臨界流體色譜（SFC）、手性模擬移動床色譜（SMB）等越來越廣泛地應用于藥物的研發與生產，與不對稱催化、生物轉化、結晶法等形成緊密互補關系的技術，其中手性色譜技術在藥物分離與純化中的應用中，得到飛速發展，成為加速藥物研發的一項利器，為化學藥物研究開發中雜質的分離鑒定提供典型性借鑒。

綜上所述，強化制藥業者藥物質量觀念，明確藥物分析的性質和職責任務，根據藥品檢驗工作依據、優化工序流程和方法，在藥物分離純化和結構鑒定及賦值進行深度探索，助力醫藥研發和生產企業，不斷提升分離純化，結構鑒定和賦值的研發水平，提高藥品安全性，為人們的健康做出最大的貢獻。

參考文獻：

[1]姜維林.分析化學與藥物分析實驗[M].濟南：山東大學出版社，2003.