磺胺氯噠嗪鈉生產工藝的質量與成本控制

丁金囤

摘 要：自上世紀30年代發明應用以來，磺胺類藥物以其易生產、易保存、藥效好、使用方便、價格低廉等優點，一直被做為最有研究使用價值的抗菌藥物受到廣泛的重視和研究。我公司對磺胺氯噠嗪鈉生產工藝進行一系列的考察和實驗后，對于其中影響產量、質量、成本的幾方面因素進行了研究和改進，最終達到提高產品質量以及成本控制的目的。

關鍵詞：磺胺氯噠嗪鈉;生產工藝;質量與成分

磺胺氯噠嗪鈉又稱N-（6-氯-3-噠嗪基）-4-氨基苯磺酰胺鈉鹽，是一種常見的化工中間體，為淡黃色結晶粉末狀，在獸用醫藥領域屬禽畜類消炎抗菌藥，主要用于治療雞的大腸桿菌、葡萄球菌感染，以及白冠病、雞霍亂、傷寒等傳染病。自上世紀30年代發明應用以來，磺胺類藥物以其易生產、易保存、藥效好、使用方便、價格低廉等優點，一直被做為最有研究使用價值的抗菌藥物受到廣泛的重視和研究。經過數十年的發展，國內生產磺胺氯噠嗪鈉藥物的工藝已比較成熟，例如上海惠福、上海協通、邯鄲寶豐等化工企業均有批量生產。目前，國內生產磺胺氯噠嗪鈉通常以水合胼、順丁烯二酸酐為起始原料，經過擴環反應、氯化反應、縮合反應等工藝流程進行制備。我公司對磺胺氯噠嗪鈉生產工藝進行一系列的考察和實驗后，對于其中影響產量、質量、成本的幾方面因素進行了研究和改進，最終達到提高產品質量以及成本控制的目的。

1 磺胺氯噠嗪鈉及其藥理作用

磺胺氯噠嗪鈉屬于磺氨類藥物的一種，為白色或淡黃色粉末，物理性質易溶于水，在甲醇中易溶、乙醇中略溶、氯仿中微溶。磺胺氯噠嗪鈉為短效廣譜抗菌藥，其藥理作用主要是通過抑制四氫葉酸轉換為葉酸過程干擾氨基苯甲酸（PABA）的生物合成從而抑制細菌的復制，達到抑制細菌繁殖和殺滅細菌的作用，對于自身可合成葉酸的細菌微生物具有較強的敏感性。特別適用于革蘭氏陰性菌和部分革蘭氏陽性菌所引起的感染，例如禽畜大腸桿菌、巴氏桿菌、葡萄球菌等等。由于磺胺氯噠嗪鈉易溶于水，因此可以以一定比例原藥溶解在水中，使禽畜在飲水時服用，根據禽畜類型和感染病癥的不同調整劑量。此外，磺胺氯噠嗪鈉中間體3，6二羧基噠嗪的互變異構體順丁烯二酰胼可做為暫時性植物生長抑制劑和選擇性除草劑使用;它的另一個中間體3，6-二氧噠嗪，還可做為農藥除草劑使用。

2 磺胺氯噠嗪鈉的生產工藝

以水合胼、順丁烯二酸酐為起始原料制備磺胺氯噠嗪鈉是目前最為常見的技術工藝，其生產中需要經過多道工藝流程，生產工藝路線圖為：擴環反應→氯化反應→精制提純→縮合反應→酸化→鹽化→過濾干燥→檢驗→成品包裝。制備原料藥品主要包括：水合胼、順丁烯二酸酐、三氯氧磷、醫用磺氨、氫氧化鈉、碳酸鉀（無水）、硫酸氫鈉、鹽酸、鄰二氯苯、氨水。

2.1 擴環反應

擴環反應以水合胼、順丁烯二酸酐、鹽酸為原料，制備中間體3，6二羧基噠嗪。合成方法在15℃～30℃條件下，將鹽酸緩慢加入水合胼中，調節其酸堿度至pH= 6.2±0.1;之后按照1：1.14的比例加入順丁烯二酸酐，在加熱容器內升溫至104℃～110℃，并保溫2h，以使反應充分完全。通過過濾出去其中鹽類雜質后，對濾液加入硫酸予以回收。

2.2 氯化反應

氯化反應目的是為了制備二氯噠嗪，制備原料主要為二羧基噠嗪和三氯氧磷。制備工藝流程首先將二羧基噠嗪和三氯氧磷原料加入到反應容器內，加熱至55℃～60℃后停止加熱，待其自然升溫完成氯化反應;反應過后密閉保溫5h，此時容器內會形成較高的壓力使氯化物逐漸析出，通過減壓蒸餾后得到液態氯化油，用容器對其加以收集。然后，將制的氯化油加入水中，同時加入氨水以調節pH值;完成后加入硫酸氫鈉溶液保溫40min，采用冷卻設備使其降低至5℃，以使氯化物結晶，通過對反應溶液的過濾和洗滌，從而得到含有雜質的二氯噠嗪。為得到純度較高的二氯噠嗪，可將母液用二氯苯提取，然后再通過熔融、靜置分離、干燥后制的高純度二氯噠嗪干品。

2.3 縮合反應

將二氯噠嗪與碳酸鉀、磺氨、鄰二氯苯混合攪拌后放入反應器內，然后對其升溫加熱至160℃后保溫5h，完成縮合反應。隨后將母液放置自然冷卻，先后加入氯化鈉、氫氧化鈉調節酸堿度至pH=7.2～9.2，冷卻后所得結晶即為磺胺氯噠嗪鈉產品。

3 磺胺氯噠嗪鈉生產中的質量與成本控制

通過對磺胺氯噠嗪鈉制備工藝的分析可知，擴環反應、氯化反應和縮合反應是影響產品質量的幾個重點環節。首先在擴環反應合成二羧基噠嗪的過程中，可變因素眾多，其中較為關鍵的一項是確定水合胼、順丁烯二酸酐原料的用量比，如果用量掌握不好，則容易導致原料藥的浪費，增加生產成本。經過反復實驗，最終確定最佳方案，在水合胼60%濃度條件下，順丁烯二酸酐與水合胼用料比為1：1.32。

氯化反應中應保證容器干燥，以利于反應進行;為提高產品回收率，必須保證設備良好的密封性，以確保在反應后的減壓蒸餾環節盡量提高三氯氧磷的蒸出量。在氯化油、氨水加入水時，應注意溫度不要太高或是太低，根據經驗控制25℃～35℃為宜，以避免反應液發生噴濺傷人，同時保證一定溫度下反應的正常進行。

縮合反應中，同樣應注意容器的清潔干燥，保溫5h后加熱水時，水量應適中，在保證反應溫度的前提下盡量使產物完善溶解到熱水中。再加入氯化鈉和氫氧化鈉調節酸堿度時，應注意攪拌，避免磺胺氯噠嗪鈉產品發生結塊，影響產品質量。

參考文獻：

[1]尚平，張瑋，卜欣立.磺胺氯噠嗪鈉的合成實驗研究[J].河北化工，2005（6）：45-46.

[2]張青.磺酰胺類化合物水解機理的理論研究[D].深圳：深圳大學，2016.