活血化瘀軟堅散結法治療子宮內膜異位癥患者的療效及對體液免疫因子的影響

龐佳歡 夏親華

摘要 目的：探討活血化瘀軟堅散結法治療子宮內膜異位癥患者的療效及對體液免疫因子的影響。方法：選取2017年6—12月南京中醫藥大學第一臨床醫學院收治的子宮內膜異位癥患者90例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組45例。對照組采用孕三烯酮膠囊口服治療，觀察組在此基礎上給予活血化瘀軟堅散結法治療，持續治療6個月。觀察2組患者臨床療效、血液流變學指標以及免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）和補體（C3）水平。結果：觀察組治療后中醫證候積分（6.05±2.21）分和痛經癥狀評分（3.81±1.03）分下降大于比對照組[（7.56±2.57）分，（4.56±1.27）分]，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿比黏度、紅細胞剛性指數和紅細胞聚集指數各指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組IgA（1.38±0.16）g/L、IgG（4.89±0.56）g/L、IgM（1.14±0.18）g/L和C3（1.35±0.22）g/L均較治療前下降，且下降程度較對照組顯著，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組的治療有效率高達93.75%，而對照組僅為79.17%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：活血化瘀軟堅散結法治療子宮內膜異位癥可有效緩解患者癥狀，調節體液免疫，效果顯著。

關鍵詞 活血化瘀軟堅散結法;子宮內膜異位癥;中醫藥療法;體液免疫;免疫球蛋白;補體;痛經癥狀;血液流變學

Abstract Objective：To investigate the therapeutic effects of the method of activating blood circulation，resolving blood stasis，softening and resolving hard mass in treating endometriosis，and observe its effects on humoral immune factors.Methods：A total of 90 patients with endometriosis admitted to The First Clinical Medical College of Nanjing University of Chinese Medicine from June to December 2017 were selected and randomly divided into an observation group and a control group，with 45 cases in each group.The control group was treated with gestrinone capsules orally.On the basis of this，the observation group was given activating blood circulation，resolving blood stasis，softening and resolving hard mass，and continued treatment for 6 months.The clinical efficacy，hemorheological index as well as immunoglobulin（IgA，IgG，IgM）and complement（C3）levels of the 2 groups were observed.Results：After treatment，the scores of TCM symptom scores（6.05±2.21）and dysmenorrhea symptom scores（3.81±1.03）in the observation group were significantly decreased than those in the control group [（7.56±2.57），（4.56±1.27）]（P<0.05）; the whole blood high-viscosity，whole blood low-cut viscosity，plasma specific viscosity，erythrocyte rigidity index and erythrocyte aggregation index of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）; IgA（1.38±0.16）g/L，IgG（4.89±0.56）g/L，IgM（1.14±0.18）g/L and C3（1.35±0.22）g/L in the observation group decreased when compared with that before treatment，and the degree of decline was significantly higher than the control group（P<0.05）; the total effective rate of the observation group was as high as 93.75%，while the control group was only 79.17%.The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The treatment of endometriosis with the method of activating blood circulation，resolving blood stasis，softening and resolving hard mass can effectively alleviate the symptoms of patients and regulate humoral immunity.The effect is significant and it is worth further promotion and application.

Key Words Method of activating blood circulation，resolving blood stasis，softening and resolving hard mass; Endometriosis; Traditional Chinese medicine therapy; Humoral immunity; Immunoglobulin; Complement; Dysmenorrhea symptoms; Blood rheology

中圖分類號：R289.5;R711.7 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.034

子宮內膜異位癥（Endometriosis，EMT）是有生長活性的內膜細胞出現在子宮內膜以外部位而形成的一種病癥，患者以持續性下腹痛、痛經、月經異常、慢性盆腔疼痛和性交疼痛為主要表現，嚴重者會導致女性不孕不育[1]。EMT多發于育齡期婦女，可達25%[2]，且近年來發病率呈上升趨勢。據多項不同地區的育齡夫婦不孕不育癥調查報告顯示，EMT是引起育齡期夫婦不孕不育的獨立危險因素之一[3-5]。因而尋找有效的EMT治療方案是多數患者的迫切需求，也是臨床醫師關注的重點。現臨床上治療EMT多以藥物和手術為主，但大多治愈率低，且藥物不良反應多、術后仍存在高復發率[6]。近年來，隨著中醫藥學以及中西醫結合臨床研究的發展，中醫藥療法在多種疾病的臨床實踐中均展現出優越性。EMT屬中醫學“痛經”“癥瘕積聚”范疇[7]，《諸病源侯論》曾曰“婦人月水來腹痛者，由勞傷血氣，以致體虛，受風冷之氣，客于胞絡，損沖任之脈，手太陽、少陰之經”。韓冰教授曾提出“氣、血、痰”立論[8]，EMT的主要病因歸咎于血瘀，擬定“活血化瘀、軟堅散結”為EMT的治療大法，溫經活血止痛，促使異位包塊等內瘀血溶解消散。本研究探討活血化瘀軟堅散結法用于EMT治療的臨床療效并觀察對體液免疫因子的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6—12月南京中醫藥大學第一臨床醫學院收治的EMT患者90例作為研究對象，根據隨機數字表法隨機分為2組，每組45例，其中治療期間對照組脫落3例，觀察組脫落2例。對照組年齡22～40歲，平均年齡（29.30±2.57）歲;病程2～5年，平均病程（3.52±0.54）年。觀察組年齡23～40歲，平均年齡（29.78±2.13）歲;病程2～6年，平均病程（3.68±0.38）年。2組患者年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。該研究經醫學倫理委員會（倫理審批號：20170922）認證并批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《子宮內膜異位癥的診治指南》診斷標準[9]：癥狀與體征：1）月經失調;2）繼發性漸進性痛經;3）急性持續性下腹痛;4）慢性盆腔痛;5）深部性交痛;3）有不孕史。婦科檢查可見子宮位后傾，盆腔粘連，附件部位可觸及包塊。實驗室檢查：以血清中CA125≥35 U/mL為陽性標準，結合抗子宮內膜抗體檢查。癥狀、體征、實驗室檢查以及與其他輔助檢測手段聯合應用，即可確定診斷EMT。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中的氣滯血瘀型[10]，證候特點為腹部脹痛、經行不暢，經前乳房脹痛，兩脅脹痛，舌紫暗或有瘀點，脈弦或弦滑。

1.3 納入標準 1）均符合EMT西醫診斷標準和中醫辨證標準者;2）年齡20～45歲;3）近2個月未接受中藥或激素治療者;4）對本研究知情，并簽署同意書者。

1.4 排除標準 1）心、肝、腎等重要臟器嚴重疾病者;2）血液系統疾病者;3）對本研究藥物過敏者;4）不能配合治療者;5）有精神病史者。

1.5 脫落與剔除標準 1）未完成6個月治療者;2）未完成本臨床試驗要求的所有臨床評價指標觀察者;3）誤納者;4）研究者認為其他應該被剔除者。

1.6 治療方法 對照組采用孕三烯酮膠囊（北京紫竹藥業有限公司批準文號：國藥準字H19980020），口服，2.5 mg/次，2次/周，持續治療6個月。

觀察組在對照組基礎上給予活血化瘀軟堅散結法治療，方藥組成：鬼箭羽10 g、貫眾15 g、海藻10 g、昆布10 g、皂角刺6 g、夏枯草10 g、當歸10 g、生山楂10 g、地鱉蟲10 g、黨參10 g、炙黃芪10 g、茯苓10 g。月經量較少者加川芎、桃仁各10 g;月經量過多者加三七10 g;腹痛加劇者加益母草20 g、延胡索10 g;盆腔包塊者加路路通15 g、穿山甲10 g。常規水煎，200 mL/劑，每日1劑，分早晚餐后頓服，28 d為1個療程，持續治療6個月。所用中藥均來源于本院藥劑科，并由藥劑科人員完成煎制。

1.7 觀察指標 1）觀察中醫證候積分和痛經癥狀評分。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]。中醫證候中主癥包括：非經期下腹墜痛、性交痛等，從無到有按照發作程度計0～6分，次癥包括：月經血塊、經行不暢、腰膝酸軟、倦怠乏力等，從無到有按照發作程度計0～4分。痛經癥狀評分包括：腹痛（從輕度到重度按照疼痛程度計0～5分），休克2分，四肢厥冷1分，坐臥不寧1分，腰膝酸痛0.5分，惡心嘔吐0.5分，影響工作學習0.5分。2）采用HT-100全自動血流變分析儀檢測患者的血液流變學指標，各項指標均嚴格按照說明書要求操作。3）體液免疫因子觀察：免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）及補體（C3），治療前后空腹抽靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min，取上清液。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測試劑及試劑盒（由Sigma公司提供），并嚴格按照廠家說明進行。

1.8 療效判定標準 痊愈：痛經、盆腔痛等癥狀完全消失，盆腔無包塊;顯效：痛經、盆腔痛等癥狀明顯減輕，盆腔包塊形態或觸痛明顯變小;有效：痛經、盆腔痛等癥狀有所減輕，盆腔包塊有所減小或無增大;無效：各臨床癥狀無改善甚至加重，盆腔包塊增大、變硬、觸痛加重。治療有效率=痊愈例數+顯效例數+有效例數/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較行t檢驗;計量資料以百分率表示，組間比較行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者中醫證候積分和痛經癥狀評分比較 ?治療前，2組患者的中醫證候積分和痛經癥狀評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后均下降，且觀察組治療后的中醫證候積分和痛經癥狀評分均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者血液流變學指標比較 2組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿比黏度、紅細胞剛性指數和紅細胞聚集指數均下降，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者體液免疫因子水平比較 2組患者治療后IgA、IgG、IgM和C3均下降，且觀察組下降程度較對照組明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者臨床療效及不良反應比較 治療期間2組患者無明顯不良反應。觀察組臨床治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

EMT是一種以痛經、盆腔疼痛和不孕為特點的慢性病，此病雖屬良性疾病，但具有增殖、浸潤和轉移等行為，多發生于盆腔、腹膜及卵巢，可引起廣泛而致密的粘連，導致內分泌和卵巢功能異常[11]。流行病學研究發現，79%的EMT發生于25～45歲的育齡婦女中，其中生育少、生育晚婦女的發病率明顯更高[12]。由于多數育齡期患者需保留子宮和卵巢，因而臨床多行保守手術治療，但術后機體損傷大，且復發率高達40%[13]，故需采用藥物輔助治療。孕三烯酮是治療EMT常用藥，作用于下丘腦、垂體、卵巢軸各環節，形成低雌激素和孕激素環境，可抑制異位內膜的增生[14]。西醫治療雖具有一定的療效，但藥物不良反應大，遠期療效不佳，因而EMT中醫藥療法已成為重要的科研課題。

中醫學中未見EMT病名的記載，但據其主要臨床癥狀和體征表現，可歸為“痛經、癥瘕（實性及囊性包塊）、不孕”等病癥范疇。中醫文獻中可找到與EMT病癥相似的記載，如東漢張仲景所創《金匱要略》中記載“帶下，經水不利，少腹滿痛”，《證治要訣·婦人門·經事不調》中曰“經事來而腹痛，不來腹亦痛，皆血不調故也”，均與EMT中的腹痛癥狀相似。EMT辨證屬氣滯血瘀，治宜活血化瘀、軟堅散結，明代張介賓《景岳全書·經痛論外方》已給出相應方藥。瘀血阻滯是EMT的基本病機，離經之血瘀積下焦，氣血失暢以致蘊結，瘀血凝滯不通則經期腹痛，胞宮藏瀉失常以致月經過多，瘀血于臟腑經絡凝滯可形成癥瘕，故從“活血化瘀、軟堅散結”著手，溫通經脈、理氣活血，以治其本。

本研究中觀察組治療后的中醫證候積分和痛經癥狀評分均顯著低于對照組，且觀察組治療后的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿比黏度等血液流變學指標均較對照組低，提示采用活血化瘀軟堅散結法治療EMT，可顯著改善患者中醫證候，并緩解痛經癥狀，改善機體的血循環障礙，與相關報道相符[15]。方中鬼箭羽可行血通經、散瘀止痛，貫眾可治崩中帶下，血氣脹痛，海藻、昆布等可軟堅散結，川芎、當歸等補血活血，延胡索等理氣止痛。現代病理學研究發現，鬼箭羽應用于血瘀證模型大鼠中可降低全血黏度，發揮破血藥之功效[16]。高脂血癥動物模型實驗證實川芎對血小板聚集性有顯著抑制作用[17]，延胡索可提高縮宮素痛經模型動物中β-內啡肽（β-EP）、前列腺素E2（PGE2）水平[18]，發揮化瘀鎮痛作用。諸藥配伍動靜結合，共奏溫陽散寒、理氣消痰、氣血調和之功[19]。

EMT病因較為復雜，普遍認為由免疫、遺傳和內分泌等多種因素協同作用而致，患者存在全身或局部的細胞及體液免疫功能缺陷，內膜細胞侵入腹膜表面細胞層，引起周圍炎性細胞聚集，并在各種細胞因子、激素和酶的作用下，導致內膜細胞增殖及異位病灶的形成[20]。B細胞為介導體液免疫應答的重要細胞，可產生免疫球蛋白，包括IgG、IgA、IgM、IgD、IgE5類，其中IgG和IgM具有重要生物效應。體液免疫的另一重要組成即為補體分子，其中是C3含量最高，參與炎性反應并調節淋巴細胞功能。Osuga等[21]指出，EMT患者中存在B淋巴細胞活性異常及淋巴細胞浸潤，且在子宮內膜發現自身抗體和補體C3的沉積，Riccio等[22]報道EMT患者的血清和腹腔液中IgA、IgM和補體C3水平顯著高于健康人群，由此表明EMT與體液免疫因子介導的免疫機制存在一定的聯系。本研究中，治療后觀察組IgA、IgG、IgM和C3水平顯著低于對照組，提示活血化瘀軟堅散結法對EMT的免疫功能具有調節作用，與相關報道相同[23]。曹立幸等[24]將活血化瘀軟堅散結法應用于EMT動物模型，模型組IgG、IgA、IgM明顯高于健康組，經活血化瘀軟堅散結法（婦痛寧）處理后，其血清中IgG、IgA、IgM均降至正常水平。活血化瘀軟堅散結法可能通過抑制活性異常的體液免疫應答，降低血清中IgM和補體C3的水平，調節機體對異位內膜種植的排斥異常，抑制異位內膜種植、增生和出血，從而緩解癥狀。本研究中，觀察組臨床治療有效率顯著高于對照組，且無不良反應，說明應用活血化瘀軟堅散結法治療EMT可優化療效，并具有一定的安全性。

近年來關于活血化瘀軟堅散結法治療EMT的藥理研究取得了一些進展，張彥華等[25]進行家兔實驗發現治療后血漿黏度、低切全血黏度及血細胞比容等指標均顯著降低，杜文霞等[26]臨床研究發現，降低血清基質金屬蛋白酶（MMP）-3，MMP-9，血管內皮生長因子（VEGF）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，提示血化瘀軟堅散結法可通過改善免疫和血瘀情況來發揮作用。

綜上所述，本研究通過活血化瘀軟堅散結法治療子宮內膜異位癥患者療效顯著，可通過體液免疫途徑調節EMT患者的免疫紊亂，改善體征，緩解EMT癥狀，為EMT的中醫治療提供了新的線索和依據。

參考文獻

[1]Greene AD，Lang SA，Kendziorski JA，et al.Endometriosis：where are we and where are we going？[J].Reproduction，2016，152（3）：R63-78.

[2]Saavalainen L，Tikka T，But A，et al.Trends in the incidence rate，type and treatment of surgically verified endometriosis-a nationwide cohort study[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2018，97（1）：59-67.

[3]倪莉佳，胡珍慧，陳潔等.子宮內膜異位癥發病相關危險因素的logistic回歸分析[J].實用預防醫學，2016，23（3）：347-349.

[4]曲仕浩，徐楗熒，黃曉清，等.廣東省陽江地區初婚育齡夫婦不孕不育癥流行病學調查[J].廣東醫學，2017，38（10）：1586-1588..

[5]宋琦偉，馮珩，凌嵐，等.子宮內膜異位癥形成的相關因素調查分析[J].浙江臨床醫學，2015，17（12）：2219-2220.

[6]彭靖，張萌，李桂玲，等.子宮內膜異位癥相關不孕的治療進展[J].國際生殖健康計劃生育雜志，2017，36（1）：82-86.

[7]裴芳利，黎玲.曾誠論治子宮內膜異位癥的中醫思路[J].廣州中醫藥大學學報，2016，33（6）：892-896.

[8]張繼雯，宋殿榮.韓冰教授從氣血痰立論治療子宮內膜異位癥[J].吉林中醫藥，2014，34（7）：679-681.

[9]中華醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥協作組.子宮內膜異位癥的診治指南[J].中華婦產科雜志，2015，22（3）：161-169.

[10]國家食品藥物管理局.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：43.

[11]Brosens I，Gargett CE，Guo SW，et al.Origins and Progression of Adolescent Endometriosis[J].Reprod Sci，2016，23（10）：1282-1288.

[12]張宣東，吳蕾，張兵，等.子宮內膜異位癥的發病特點、臨床治療及相關發病因素分析[J].中華航海醫學與高氣壓醫學雜志，2015，22（2）：134-136.

[13]Roman H，Quibel S，Auber M，et al.Recurrences and fertility after endometrioma ablation in women with and without colorectal endometriosis：a prospective cohort study[J].Hum Reprod，2015，30（3）：558-568.

[14]Vercellini P，Somigliana E，Viganò P，et al.Endometriosis：current therapies and new pharmacological developments[J].Drugs，2009，69（6）：649-675.

[15]陳林，王若光，蔣文君，等.王若光教授治療子宮內膜異位癥致不孕臨床經驗[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（12）：1345-1348.

[16]李路丹，謝夢洲，趙蒙蒙，等.鬼箭羽對2型糖尿病血瘀證大鼠血糖及血液流變學的影響[J].中南大學學報：醫學版，2011，36（2）：128-132.

[17]梅瓊，李全勝，張靜，等.當歸川芎組合對血脂及冠狀動脈組織結構影響的實驗研究[J].湖北中醫藥大學學報，2015，28（5）：47-49.

[18]馮玥，朱振娜，胡金芳，等.元胡止痛滴丸對痛經模型鎮痛作用的配伍合理性和比較優勢研究[J].藥物評價研究，2017，40（7）：917-921.

[19]許建紅，邱黎明，蔡平平，等.活血化瘀消癥中藥對子宮內膜異位癥合并不孕患者腹腔鏡術后的影響[J].河南中醫，2015，35（4）：851-852.

[20]Patel BG，Lenk EE，Lebovic DI，et al.Pathogenesis of endometriosis：Interaction between Endocrine and inflammatory pathways[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2018，50：50-60.

[21]Osuga Y，Koga K，Hirota Y，et al.Lymphocytes in endometriosis[J].Am J Reprod Immunol，2011，65（1）：1-10.

[22]Riccio LGC，Baracat EC，Chapron C，et al.The role of the B lymphocytes in endometriosis：A systematic review[J].J Reprod Immunol，2017，123：29-34.

[23]王艷春.活血化瘀軟堅散結法治療子宮內膜異位癥的臨床觀察[J].陜西中醫，2016，28（2）：210-212.

[24]曹立幸，韓冰，李同璽，等.活血化瘀軟堅散結法對子宮內膜異位癥細胞免疫和體液免疫功能影響的實驗研究[J].天津中醫藥，2003，20（4）：25-28.

[25]張彥華，唐于平，郭建明，等.活血化瘀方對ADP誘導的家兔血小板聚集和凝血酶時間的影響及量效關系研究[J].中國中藥雜志，2009，34（21）：2821-2826.

[26]杜文霞，曹俊紅，邱方.消癥飲治療子宮內膜異位癥臨床觀察及機制探討[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（19）：126-130.

（2018-10-17收稿 責任編輯：楊覺雄）