一針根除心臟病 創新還是噱頭

劉國偉

今年夏天以來，關于心臟病預防針研發啟動的新聞在許多媒體上引發熱議。心臟病預防針來了，打一針可防心臟病？ 人們對這個話題的關注，既來自對該科研項目所使用的“基因編輯技術”的戒心，也來自對這一功德無量發明的企盼，還有對“一勞永逸”攻克頑疾的懷疑。

全球死于心臟病的人數最多？

根據2018年權威醫學雜志《柳葉刀》發布的《2017全球疾病負擔研究》中的數據，2017年造成最多死亡人數的死因，就是心腦血管疾病（1780萬人），其中缺血性心臟病和腦中風共占了所有心腦血管疾病死亡的84.9%。令人更感無力的是有些心臟病藏身于某些家庭中，發病越早的患者越有可能患有遺傳性心臟病。這些先天性心臟病患者除了按時服藥等有限的治療方式外，只能寄希望于命運之手擲出一個有利于自己的點數。

出生于印度泰米爾納德邦的塞卡爾·卡迪里申，就是一個有心臟病家族病史大家庭的一員，他的一個哥哥和叔叔都因心臟病發作在42歲就去世了。1980年他移民美國，1997年從哈佛醫學院獲得了博士學位。如今塞卡爾通過服藥和注意生活細節來控制自己的膽固醇，使得自己能在過去的15年中一直致力于研究哪些基因可升高或降低心臟病發作風險。

今年5月，塞卡爾·卡迪里申宣布創立“活力治療”（Verve Therapeutics）公司，將利用CRISPR基因編輯和單堿基編輯技術，開發創新療法，以期永久性降低個人患上冠狀動脈疾病的風險。該公司得到了谷歌母公司“字母”風險投資基金的支持，完成了5850萬美元的A輪融資。那么這種被塞卡爾用來改變心臟病治療方式的CRISPR基因編輯技術，為什么被業界如此寄予厚望呢？

用基因編輯技術治療心臟病

2018年11月發生的“基因編輯嬰兒事件”，使基因編輯技術在許多人心中留下了陰影。實際上目前醫學界對于“允許體細胞基因編輯，禁止人類生殖細胞的基因編輯”是有共識的。鑒于體細胞基因編輯在治療許多疾病上的巨大應用潛力，塞卡爾領銜的項目正是從體細胞的基因編輯下手，修改肝臟中的“壞膽固醇”基因，達到治愈先天性心臟病患者的目的。

通俗地講，現有的心臟病藥物大多在基因的“下游”發生作用，而塞卡爾的療法可以被理解為從“上游”發力，在DNA水平上進行相應的治療。由于人體內的膽固醇含量與心臟病的發病率相關，隨著人的年齡增長，膽固醇可能會堵塞血管并最終導致心臟病發作。科研人員的著眼點就是找出那些影響膽固醇的關鍵基因。

當塞卡爾和其他專家對與冠狀動脈疾病相關的基因進行編目時，他發現近60種可以預防或治療心臟病的基因，有些是“好基因”，可以降低血液中的“壞膽固醇”的水平，從而防止心臟病發作;有些是“壞基因”，會引起動脈炎癥，提高心臟病發作的風險。在施展編輯技術之前，基因工程專家們要準確定位最相關的基因，然后用基因編輯工具做到“精確到點”的修改。但是為了準確定位相關基因，醫學界此前花掉了20多年的時間，

基因獵人的幸運追蹤

幸運之神是從1994年開始向科研人員們微笑的。當時40歲的安娜·富勒夫人參加在美國圣路易斯舉行的一個健康展覽會。她卷起袖子讓技術人員抽去血樣來測量膽固醇。幾天后醫生來電話告知，她的甘油三酯（人體脂肪的主要成分）水平低得不可思議，“壞膽固醇”水平也非常低，因此鼓勵她去看看專家。

富勒夫人后來回憶說，她絕對沒想到一次血樣檢測會變革心臟病治療方式。于是她去見了華盛頓大學的古斯塔夫·申菲爾德博士，博士動員她帶領自己家族的直系親屬和表親來接受檢測，提議得到了富勒夫人的支持。但讓申菲爾德博士沮喪的是，他花費數年時間也沒找到那個有高度相關性的基因。2009年，他把這些寶貴的研究對象交給馬薩諸塞州總醫院的心臟病學家塞卡爾·卡迪里申博士。

塞卡爾及其團隊經過研究發現，富勒夫人體內參與甘油三酯代謝的基因（ANGPTL3）的兩個拷貝有突變，她的9名親人中有3個也有類似的情況。這種遺傳突變可以降低甘油三酯水平，使他們的血脂大大低于正常水平，攜帶這些基因的人即便受其他不利因素威脅，心臟病發病率也會大大降低。接下來更幸運的事情發生了。

近親婚配焉知非福

在美國和加拿大安大略省生活著一群基督新教再洗禮派門諾會信徒，被稱為阿米什人，他們因被認為“排斥現代科技”而聞名于世。研究人員在賓夕法尼亞州的一小部分阿米什人身上，發現了另一個與甘油三酯代謝相關的基因的突變拷貝（稱為ApoC3）。接下來他們迫切地想找到那些遺傳了兩個突變拷貝的人，如果能找到，就可以證明模仿這類突變影響的藥物是安全的。他們大海撈針一般地從世界各地收集了20多萬人的遺傳數據，但一無所獲。直到2011年，一次偶然的機會把他們的目光轉向巴基斯坦。

在巴基斯坦，第一代堂親（表親）之間的近親婚姻在很多地區司空見慣。這種婚姻關系產生的孩子更有可能從父母雙方那里繼承ApoC3的變異版本，從而使突變拷貝更容易傳承下來。研究小組排查了大量數據，終于在卡拉奇郊外的一個小漁村中“挖到了寶”：有一對近親夫妻和他們的9個孩子，攜帶著兩個ApoC3基因的突變拷貝，他們身體都很健康，血脂水平都極低。

由于他們的基因在降低心臟病風險上擁有比阿米什人更強的自然力量，所以賓夕法尼亞大學流行病學助理教授丹尼什·薩林恩稱其為“自然的禮物”。 2014年，薩林恩舊地重游見到了那位有9個孩子的男人，將令人驚訝的研究結果告訴了他。這位當地人為自己是世界上如此獨特的人而感到興奮，也為捐贈的樣本可以幫助整個人類感到欣喜異常。

成功之路道阻且長

在上述工作取得突破性進展后，接下來的幾年，醫學界以肉眼看得見的速度在研發模仿這些基因突變影響的藥物。今年5月，塞卡爾·卡迪里申公開宣稱，預計將在3年內進行首次人體試驗。業界預測下一枚重磅炸彈落下之日就是新藥制成的時候。盡管無數國內外宣傳和報道以充滿樂觀的口吻描述了前景的美好，但我們也要看到未來路上的障礙比想象的要多。

有一些科學家指出，所有的基因療法都有風險：他們可能很難控制在關閉多個基因的同時確保僅僅編輯目標基因。如果藥劑有副作用，患者可以簡單地停止服用，但是基因療法一旦使用了只能是“開弓沒有回頭箭”。倫敦帝國理工學院的心臟病學教授西恩·哈丁表示：“所有基因療法都有無法讓人們退出治療的問題。我們在某些方面仍然需要膽固醇，如果將其降低過多，則會對身體造成破壞性影響。如果這個過程不可控且不可逆，那就是問題。”

在獲得臨床試驗批準之前，“活力治療”要面對許多研發技術上的挑戰。斯坦福大學的心臟病專家約書亞·諾爾斯博士表示，“活力治療”可能必須證明他們的基因編輯技術能夠作用于足夠多的肝細胞，并且被編輯的細胞不會被具有原始基因的細胞所取代。“活力治療”在開發心血管疾病基因療法方面也將面臨來自同行的激烈競爭。

雖然“活力治療”面臨研發、營銷和公關上許多困難，但其探尋利用CRISPR基因編輯技術來一次性解決心臟病的做法，被很多人認為“正在朝著正確的方向前進”。想象一下，患者再也無需每天都服用降脂藥，無需再按時抽血檢查血脂，甚至永遠告別痛苦的血液清理和器官移植，這其中的意義有多大。

健康生活方式永遠很重要

今年春天，塞卡爾·卡迪里申博士在一次報告中引用了一名42歲男子的病例。這名男子曾經接受過心臟病專家的檢查，根據美國心臟協會制定的風險評分，他的終生心肌梗死風險幾率為1.7%（低），但是具有諷刺意味的是，6個月后他死于心臟病。心臟病發作如此防不勝防，在可預見的未來除了基因編輯技術，人類沒有別的良策應對么？

有的，雖然看起來比較老套但確實很奏效，那就是保持健康的生活方式。塞卡爾·卡迪里申身體力行，一直非常注意控制自身的膽固醇。他參與的一項重要研究成果在2016年發布，通過對4項大規模研究中的超過55000名參與者進行了遺傳和臨床數據分析，其中3項研究為隨訪時間最長為20年的前瞻性研究。他們發現，心臟病發作的大多數風險來自非遺傳原因，例如吸煙、糖尿病、高BMI（身體質量指數，用體重公斤數除以身高的平方可算出）、久坐的習慣和其他生活方式因素等。塞卡爾·卡迪里申博士指出，生活方式的積極調整（不吸煙，降低BMI，適當飲食以及獲得足夠的運動和睡眠）可以將風險降低多達50%，用他的一句話來概括即：“DNA并不總決定我們的命運。”

所以，我們與其等待天賜良藥，不如從現在起就對生活習慣做出改變。

（本文在寫作中參考了《衛報》《紐約時報》《費城詢問報》劍橋生物醫學研究中心NIHR、美國國立衛生研究院NIH和醫療媒體網站statnews等網站的信息，在此一并致謝。）