針刀干預對中期膝骨關節炎兔模型伸肌-屈肌萎縮 狀態及肌肉拉伸彈性模量的影響

烏云額爾敦 郭長青 王彤 王春久 舒琦 楊雪 史曉偉

〔摘要〕 目的 探索針刀治療對中期膝骨關節炎（knee osteoarthrits， KOA）兔模型伸肌-屈肌萎縮狀態及肌肉拉伸彈性模量的影響。方法 24只新西蘭兔按體質量隨機分為空白組（6只）及KOA造模組（18只），造模組應用改良的Videman法制動6周建立KOA兔模型，解除固定后根據Lequesne評分再隨機分為模型組、針刀組和西藥組（每組6只）。隨后各組分別進行干預治療4周，治療結束后，應用Lequesne評分標準進行行為學評價，兔股直肌、股二頭肌分別進行HE染色及拉伸彈性模量檢測。結果 （1）與模型組相比，針刀組和西藥組能明顯降低Lequesne評分（P<0.01）和改善局部疼痛程度（P<0.05或P<0.01）。（2）與模型組相比，針刀組和西藥組可顯著改善股直肌、股二頭肌萎縮狀態，表現在固定視野內肌纖維數量顯著減少（P<0.01）、平均橫截面積顯著增加（P<0.01）。（3）與模型組相比，針刀組股直肌和股二頭肌彈性模量（elasticity modulus，EM）顯著降低（P<0.01），西藥組股直肌和股二頭肌EM值明顯降低（P<0.05），且針刀組股直肌EM值低于西藥組（P<0.05）。結論 針刀干預中期KOA兔具有改善關節功能及緩解疼痛的作用，減輕KOA兔股直肌、股二頭肌肌肉萎縮狀態，促進股直肌-股二頭肌拉伸彈性模量的改善。

〔關鍵詞〕 膝骨關節炎;針刀;伸肌-屈肌;肌肉萎縮;拉伸彈性模量

〔中圖分類號〕R274.9? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.10.017

Effects of Acupotomy Intervention on Extensor-flexor Atrophy and Elastic Modulus of Muscular Tension in Rabbit Model of Medium-term Knee Osteoarthritis

WUYUN E'erdun， GUO Changqing， WANG Tong， WANG Chunjiu， SHU Qi， YANG Xue， SHI Xiaowei*

（School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

〔Abstract〕 Objective To explore effects of acupotomy therapy on extensor-flexor atrophy and elastic modulus of muscular tension in rabbit model of medium-term knee osteoarthritis （KOA）. Methods Twenty-four New Zealand rabbits were randomly divided into blank group （6 rabbits） and KOA model group （18 rabbits） according to the body weight. The KOA rabbit model in the KOA model group was established through modified Videman method （immobilization for 6 weeks）. After removing the immobilization， the KOA rabbits were randomly divided into model， acupotomy and western medicine groups （6 rabbits in each group） according to Lequesne score. After 4 weeks of treatment in each group， the Lequesne score standard was used to evaluate the behavior of rabbits， and rectus femoris and biceps femoris of rats were performed HE staining and measured by modulus of elasticity for tension. Results （1） Compared with the model group， the Lequesne score in the acupotomy and western medicine groups was significantly decreased （P<0.01） and the degree of local pain was improved （P<0.05 or P<0.01）; （2） compared with the model group， the atrophy of rectus femoris and biceps femoris in the acupotomy and western medicine groups was significantly improved， which showed that the number of muscle fibers was significantly decreased （P<0.01） and the average cross-sectional area was significantly increased （P<0.01） in fixed field of vision; （3） compared with the model group， the elastic modulus （EM） of rectus femoris and biceps femoris in the acupotomy group was decreased significantly （P<0.01）， the EM in the western medicine group was decreased significantly （P<0.05）， and the EM in the acupotomy group was lower than that in the western medicine group （P<0.05）. Conclusion Acupotomy intervention could improve the function of joint and relieve pain in medium-term KOA rabbits， alleviate atrophy of rectus femoris and biceps femoris in KOA rabbits， and promote the improvement of elastic modulus of muscular tension in rectus femoris and biceps femoris.

〔Keywords〕 knee osteoarthritis; acupotomy; extensor-flexor; muscle atrophy; modulus of elasticity for tension

膝骨關節炎（knee osteoarthritis， KOA）是最常見的關節炎類型，2016年流行病學調查顯示中國有癥狀的KOA患病率約為8.1%[1]，KOA給患者及國家帶來了沉重的經濟負擔。KOA是一種慢性關節退行性疾病，其典型臨床表現為關節軟骨退變、病情進行性加重、引起疼痛及功能活動障礙[2]。KOA的高危因素眾多，目前被廣泛認可的因素包括年齡（中老年人）、性別（女性）、代謝性疾病（肥胖）、創傷及某些過度使用關節等，而這些高危因素均有一相同特點——膝關節生物力學異常，既往研究已證實異常的生物力學在KOA的發病中的重要作用[3]，關節軟骨異常力學負荷（不足或過度）均能導致關節軟骨退化變性[4-5]。膝關節周圍肌群是膝關節穩定的動態調節器，研究發現膝周伸肌-屈肌肌肉無力與KOA的發病、惡化密切相關[6-7]。我們前期研究發現，針刀干預KOA兔后改善了股四頭肌收縮性能[8]，那么針刀干預KOA兔對兔屈肌肌肉萎縮狀態以及伸肌-屈肌生物力學是否有影響？基于以上疑問，本研究探索針刀干預對KOA兔伸肌-屈肌萎縮狀態及相應拉伸彈性模量的作用，進一步為針刀治療KOA提供動物實驗依據。

1 材料與方法

1.1? 實驗動物

24只健康清潔級新西蘭雄兔，6月齡，體質量2.5～3.0 kg，購買并飼養于北京金牧陽實驗動物有限公司（動物生產許可證號：SCXK 2015-0005;實驗動物使用許可證號：SYXK 2015-0008），所有實驗動物單籠飼養，溫度（22±2） ℃，相對濕度45%±5%，自由獲取食物和水，本實驗研究獲得北京中醫藥大學動物倫理委員會審核并批準，實驗過程嚴格按照實驗動物管理規定進行。

1.2? KOA兔造模方法

所有實驗動物適應性喂養3 d后進行實驗造模。造模原理參照Videman左后肢伸直位固定制動法[9]，制動法造模的關鍵是保持后肢的絕對伸直位。具體方法如下：新西蘭兔由助手固定前肢及右后肢，仰臥固定于實驗臺;兔左后肢伸直，醫用壓敏膠帶（2 cm寬，青島海諾生物工程有限公司）纏繞左后肢;泡沫雙面膠（上海得力文具有限公司）分別纏繞左后肢腹股溝及膝蓋處;樹脂繃帶（150 mm×1 800 mm，揭西縣泰洲醫療有限公司）沿泡沫膠范圍纏繞1周;高分子固定繃帶（KNT04，蘇州可耐特醫療科技有限公司）纏繞樹脂繃帶1周;樹脂繃帶纏繞腳踝至膝蓋處1周，并壓敏膠帶固定;高分子固定繃帶纏繞樹脂繃帶1周;自粘運動繃帶纏繞固定繃帶，并壓敏膠帶加固，防止兔啃咬。

1.3? 實驗動物分組及干預措施

24只新西蘭兔根據體質量，查隨機數字表，隨機分為空白組（6只）和造模組（18只），空白組不做干預，造模組根據上文造模方法進行KOA兔造模，連續制動6周后拆除模型，根據Lequesne M G評分再隨機分為模型組、針刀組和西藥組（每組6只）。分組后進行干預治療：空白組和模型組每日進行抓取，同時給予純水3 mL灌胃，每日1次;針刀組除外每日純水灌胃外，每周進行2次針刀干預治療，具體進針點包括股內/外側肌腱止點、股直肌肌腱止點、股二頭肌肌腱止點、鵝足腱囊以及局部壓痛點、結節處，進行針刀松解時刀體與皮膚切面垂直刺入，每次1～2刀，出刀并加壓;西藥組按照體質量10 mg/kg給予塞來昔布（西樂葆，輝瑞制藥有限公司）溶于純水中灌胃治療，每日1次。4組兔均干預4周。

1.4? 行為學評價

采用改良的Lequesne M G膝關節評估量表[10]對各組兔行為學進行評價，評價分為疼痛刺激（無疼痛0分，患肢收縮1分，患肢收縮+輕度全身反應2分，亂竄、掙扎3分）、步態（無跛行0分，輕度跛行1分，跛行明顯2分，患者不參與行走3分）、關節活動度（90°以上0分，45°～90°1分，15°～45°2分，小于15°3分）及關節腫脹（無腫脹0分，輕度腫脹1分，重度腫脹2分）4部分[11]。由兩名評價人單獨進行評價，取平均值，進行統計學分析。

1.5? 肌肉HE染色

干預結束后，所有新西蘭兔采用空氣栓塞法處死。將兔后肢置于冰上，分離股直肌和股二頭肌，截取肌肉遠端處（靠近膝關節）1 cm置于4%多聚甲醛固定72 h后，進行常規脫水并石蠟包埋，肌肉組織以5 μm為厚度切片待檢。HE染色步驟：肌肉切片于拷片機（德國萊卡公司）60 ℃拷片30 min，靜置至室溫;二甲苯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ脫蠟各15 min;下行梯度酒精（100%，100%，95%，90%，80%，70%）水化各5 min;蒸餾水沖洗3 min;蘇木精染色5 min;蒸餾水沖洗5 s，隨后1%鹽酸乙醇浸泡5 s;自來水沖洗10 min;1%伊紅染色2 min，蒸餾水沖洗5 s。然后，對切片進行常規處理：上行梯度酒精（70%，80%，90%，95%，100%，100%）脫水各5 min，二甲苯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ透明各15 min;中性樹膠封片備用。染色完成的肌肉HE切片在金相顯微鏡（BX60，日本奧林巴斯有限公司）下進行觀察，并使用Image J軟件進行分析，固定視野下肌纖維數和肌纖維平均橫截面積兩個指標分別進行統計學分析。

1.6? 肌肉拉伸彈性模量檢測

肌肉拉伸彈性模量（elasticity modulus， EM）的檢測由動態疲勞試驗機（ElectroForce 3300，美國Bose公司）完成。待拉伸的肌肉兩端由壓敏膠帶包裹，隨后將包裹好的肌肉兩端迅速浸入液氮中速凍（每端10 s），然后將速凍的肌肉迅速夾入模具中（遠端肌肉頭朝上）。試驗機的參數設定為30 s內拉伸20 mm，然后生成應力-位移曲線。肌肉的EM值由以下公式計算：

EM==

公式中，肌肉的橫截面積由HE染色中計算得出;伸肌的原始長度為24.5 mm，屈肌的原始長度為45 mm;位移為20 mm。針對肌肉的平均EM值進行計算并統計分析。

1.7? 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件（美國IBM公司）進行統計學分析，計量資料采用“x±s”表示。數據先進行Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗及Levene's test方差齊整性檢驗，符合正態分布及方差齊的數據資料采用單因素方差分析（one-way， ANOVA），各組間分析采用LSD中Dunnett's post hoc檢驗;不符合正態檢驗或方差不齊的數據，采用非參數檢驗。等級資料采用構成比來表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗。以P<0.05作為差異有統計學意義。

2 結果

2.1? 各組兔行為學評價

KOA兔制動6周后，造模組間（模型、針刀和西藥組）Lequesne評分差異無統計學意義（P>0.05）。干預治療4周后，針刀組、西藥組與模型組Lequesne評分相比，差異有統計學意義（P<0.01）;Lequesne評分在針刀組和西藥組之間，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2? 各組兔局部疼痛程度比較

KOA兔干預4周后，局部疼痛程度相比：針刀組與模型組之間差異有統計學意義（Z=-2.373，P=0.041

<0.05），西藥組與模型組之間差異有顯著統計學意義（Z=-3.207，P=0.002<0.01），而西藥組與針刀組之間差異無統計學意義（Z=-1.483，P=0.394>0.05）。見表2。

2.3? 各組兔肌肉HE染色結果比較

在固定視野（10 μm×20 μm）內，肌纖維數量和肌纖維平均橫截面積可以間接反映肌肉的萎縮狀態。肌纖維數量由Image J軟件進行手工計數匯總，平均橫截面積=肌纖維總面積/肌纖維數量（肌纖維總面積由Image J軟件進行計算）。圖1可見，肌肉組織被染成淡紅色，細胞核被染成藍色。

2.3.1? 各組兔股直肌HE染色結果比較? 在固定視野（10 μm×20 μm）內，模型組中股直肌肌纖維數量與空白組相比顯著升高（P<0.01），而針刀組和西藥組肌纖維數量與模型組相比顯著減低，針刀組與西藥組肌纖維數量差異無統計學意義（P<0.01）。此外，模型組中股直肌肌纖維平均橫截面積與空白組相比顯著縮小（P<0.01），干預治療后，針刀組和西藥組與模型組相比，均顯著增加（P<0.01），而針刀組與西藥組肌纖維平均橫截面積差異無統計學意義（P>0.05）。見圖1A，表3。

2.3.2? 各組兔股二頭肌HE染色結果比較? 在固定視野（10 μm×20 μm）內，模型組中股二頭肌肌纖維數量與空白組相比顯著升高（P<0.01），針刀組和西藥組肌纖維數量與模型組相比顯著減低（P<0.01），針刀組與西藥組肌纖維數量差異無統計學意義（P>0.05）。與此同時，模型組中股二頭肌纖維平均橫截面積與空白組相比顯著縮小（P<0.01），干預治療后針刀組和西藥組與模型組相比，均顯著增加了股二頭肌纖維平均橫截面積（P<0.01），而針刀組與西藥組肌纖維平均橫截面積差異無統計學意義（P>0.05）。見圖1B，表4。

2.4? 各組兔肌肉拉伸彈性模量比較

2.4.1? 各組兔股直肌拉伸彈性模量比較? 在進行股直肌拉伸時，由于股直肌橫徑較小，當設定的拉伸長度（20 mm）拉伸不到一半時，普遍出現肌肉撕裂現象，故股直肌平均EM值計算選擇范圍在肌肉沒有出現撕裂之前的數據。與空白組相比，模型組平均EM值顯著升高（P<0.01），干預治療后，針刀組顯著降低平均EM值（P<0.01），西藥組股直肌平均EM值降低（P<0.05）;同時針刀組低于西藥組，差異有統計學意義（P<0.05）。見圖2，表5。

2.4.2? 各組兔股二頭肌拉伸彈性模量比較? 在進行股二頭肌拉伸時，由于股二頭肌橫徑較寬，在設定的拉伸長度（20 mm）進行拉伸時拉伸均勻，無肌肉撕裂現象，故股二頭肌平均EM值計算選擇拉伸完整數據。與空白組相比，模型組股二頭肌平均EM值顯著升高（P<0.01），干預治療后，針刀組顯著降低平均EM值（P<0.01），西藥組股二頭肌平均EM值降低（P<0.05），同時針刀組與西藥組相比差異無統計學意義（P>0.05）。見圖3，表5。

3 討論

膝關節是骨關節炎（osteoarthritis， OA）最常見的受累部位，有研究表明KOA占所有OA負擔的83%[12]。膝關節異常生物力學在OA的發病發展中發揮重要作用，學者David T. Felson更是將OA定義為一種生物力學疾病[13]。膝關節異常的生物力學環境是KOA的高危因素[3]，這其中關節周圍肌肉狀態是維持膝關節負荷最主要的因素[14]。KOA患者廣泛存在膝周肌肉萎縮或肌力降低的病理改變，同時肌肉萎縮也是加速KOA疾病進展的潛在風險指標[15]。肌肉纖維的萎縮是導致肌肉功能降低的首要原因[16]。

本研究發現制動后KOA兔股直肌和股二頭肌肌肉萎縮（HE染色），與其他研究者報道相一致[17-18]。肌肉形態結構的改變，必然引起相應功能的變化。肌肉的拉伸彈性模量（EM值），也稱為“楊氏模量”，可反映肌肉的生物力學材料屬性變化，即抵抗彈性變形能力[19]。本研究應用動態疲勞試驗機來進行肌肉拉伸試驗發現，模型組股直肌和股二頭肌EM值較空白組明顯升高;Wen J等[20]應用超聲剪切波檢測萎縮肌肉的彈性模量，發現其超聲彈性模量升高，同時Muraki J等[17]應用磁共振彈性成像技術也證實了萎縮肌肉彈性模量與正常肌肉相比顯著升高。有研究認為萎縮肌肉的彈性模量升高可能與肌肉組織的纖維結締組織增多或嚴重纖維化有關[20-21]。我們的HE染色結果也觀察到模型組肌纖維之間的間隙明顯增寬，可能提示纖維組織的增多，但需要進一步驗證。

干預治療4周后，針刀組和西藥組股直肌和股二頭肌肌肉萎縮程度均改善，直接體現在肌肉EM值的變化。與模型組相比，針刀組股直肌和股二頭肌拉伸EM值顯著降低（P<0.01），西藥組股直肌和股二頭肌EM值降低（P<0.05）;在改善股直肌EM方面針刀組比西藥組更優（P<0.05），在改善股二頭肌EM方面針刀組比西藥組降低，但差異無統計學意義（P>0.05）。以上提示，針刀對改善制動引起的肌肉萎縮效果比西藥可能更優。

KOA導致的疼痛可能是疾病進展中的關鍵環節，研究發現疼痛與KOA肌肉萎縮密切相關，同時疼痛限制功能活動，從而嚴重影響患者生活質量[22]。為此，眾多的KOA臨床指南推薦的總原則首先是改善疼痛。本研究發現針刀、西藥干預治療后Lequesne行為評分及局部疼痛程度顯著降低，其中西藥組緩解疼痛更佳。但是，針刀、西藥這兩種方法的鎮痛機制可能不同。塞來昔布是非載體抗炎藥的一種，其發揮鎮痛作用通過抑制COX、降低前列腺素合成，從而降低外周神經敏化或疼痛強度[23]。KOA兔塞來昔布干預后疼痛緩解，從而促進了下肢的功能活動改善了肌肉狀態，Detrembleur C等[24]也證實了塞來昔布改善功能活動的有效性。而針刀因其器具的特殊性而具有切割、剝離、松解攣縮等特殊作用，同時對機體具有針刺類作用。針刀改善KOA肌肉功能，可能從以下方面發揮作用：松解粘連、攣縮組織，發揮止痛作用，從而解除疼痛導致的活動限制，大量的臨床研究證實了針刀的止痛效果。針刀治療的進針選點，“壓痛點”是重要的治療點，也就是中醫學的“阿是穴”，與肌筋膜理論的觸發點相類似。當對這些壓痛點進行針刀松解后，破壞了肌筋膜間的粘連、攣縮或纖維化組織。針刀因其針尖為扁平的刃，對于針刺或干針等手段破壞壓痛點效果可能更好，但需要進一步驗證。

綜上，針刀干預中期KOA兔具有改善關節功能及緩解疼痛的作用，進而減輕KOA兔股直肌、股二頭肌肌肉萎縮狀態，促進相關肌肉拉伸彈性模量的改善，從而恢復膝周異常的軟組織生物力學，發揮治療作用。

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