基于抗炎機制的小檗堿防治多囊卵巢綜合征相關子宮內膜癌的研究進展

劉思邈 沈影 李佳 韓鳳娟

中圖分類號 R737.33 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）16-2294-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.26

摘 要 目的：為小檗堿用于防治多囊卵巢綜合征相關子宮內膜癌提供參考。方法：以“炎癥”“多囊卵巢綜合征”“子宮內膜癌”“小檗堿”“Inflammation”“Polycystic ovarian syndrome”“Endometrial cancer”“Berberine”等為關鍵詞在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中，組合查詢2000-2018年發表的相關文獻，對有關炎癥與多囊卵巢綜合征、子宮內膜癌的相關性以及小檗堿抗炎作用機制進行整理和分析。結果與結論：共檢索到相關文獻289篇，其中有效文獻32篇。炎癥、多囊卵巢綜合征與子宮內膜癌三者之間有著明顯的相關性，炎癥是多囊卵巢綜合征患者罹患子宮內膜癌重要的危險因素，抑制炎癥因子的表達可能成為防治多囊卵巢綜合征誘發子宮內膜癌的靶點之一。小檗堿可以抑制炎癥因子的過度表達，改善胰島素抵抗，從而降低多囊卵巢綜合征患者進展為子宮內膜癌的風險。因此，探討小檗堿干預炎癥防治多囊卵巢綜合征患者發生子宮內膜癌具有重要的臨床意義，可為指導多囊卵巢綜合征患者臨床治療和預防子宮內膜癌提供理論依據。

關鍵詞 炎癥;多囊卵巢綜合征;子宮內膜癌;小檗堿

早在1957年，就有報道指出多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者發生子宮內膜癌（Endometrial cancer，EC）的幾率高達37%[1]。Fauser BC等[2]在歐洲/美國人類生殖與胚胎學協會第三屆共識討論會上提出，PCOS相關EC的高危風險正逐年增加，且呈現上升趨勢。對已有的中藥及中藥單體研究發現，運用小檗堿（Berberine，BBR）調控炎癥因子阻止PCOS發展為EC已成為當前研究的熱點[3]。一方面，PCOS可通過炎癥反應誘發EC。多數觀點認為，炎癥可以通過各種炎癥因子導致惡性腫瘤的發生，甚至流行病學上與炎癥無關的腫瘤也呈現出炎癥細胞和炎癥因子的特征[3]，抑制炎癥因子靶點的治療方法已成為預防PCOS發展為EC的重點和研究方向[4]。另一方面，BBR對PCOS有良好的改善作用并對其伴隨的慢性炎癥有明顯的抑制作用。有研究顯示，BBR主要通過調控腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素6（IL-6）等前炎癥因子來發揮抗炎活性[5]，深入研究BBR的抗炎作用，能夠為其應用于臨床治療PCOS提供進一步的科學依據。由于EC早期可以治愈，因而早期診斷、早期治療PCOS，預防PCOS發展為EC尤為重要。為此，筆者以“炎癥”“多囊卵巢綜合征”“子宮內膜癌”“小檗堿”“Inflammation”“Polycystic ovarian syndrome”“Endometrial cancer”“Berberine”等為關鍵詞，在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中組合查詢2000-2018年發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻289篇，其中有效文獻32篇。并據此從炎癥角度對BBR防治PCOS相關EC的研究進展進行綜述，旨在為BBR應用于防治PCOS發展為EC提供參考。

1 炎癥、PCOS、EC三者之間的關系

1.1 炎癥與PCOS

現代研究表明，慢性炎癥反應可能是PCOS與其引發相關代謝疾病的中間環節。Deligeoroglou E等[6]研究發現，PCOS患者的C反應蛋白（CRP）水平較非PCOS患者高96%，且其他炎癥因子也均有不同程度的升高。Kelly CC等[7]研究表明，PCOS 患者的外周血、顆粒細胞、卵泡液、卵巢組織、脂肪細胞和子宮內膜細胞均處于低度慢性炎癥狀態，并且認為這種狀態是導致PCOS患者并發胰島素抵抗（IR）和EC的風險之一。在脂肪因子研究方面，PCOS伴肥胖患者體內具有抗炎、增加胰島素敏感作用的脂聯素水平較 PCOS 非肥胖患者明顯降低，而能降低胰島素敏感性的抑制素水平明顯升高[8];Pawelczak M等[9]研究則發現，肥胖或超重的青少年PCOS患者血清 TNF-α水平有所上升。如果排除肥胖這一因素，PCOS 患者體內仍存在TNF-α水平顯著上升的情況，說明 PCOS 患者本身即存在炎癥反應[10]，但PCOS伴肥胖患者更易發生IR。上述研究均提示，PCOS 患者體內存在慢性低度炎癥反應。

1.2 炎癥與EC

流行病學數據表明，慢性炎癥是誘發EC的危險因素之一，與腫瘤的發生發展和轉移密切相關[11]。由于PCOS 患者子宮內膜長期處于低度慢性炎癥狀態，有證據證實，TNF-α是聯系炎癥和EC的重要介質，可使炎癥因子在子宮內膜微環境中過度表達，進而促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移[4]。在正常的月經周期變化中，子宮內膜的增長類似炎癥創傷愈合，在愈合的過程中存在肉芽組織形成及炎癥細胞浸潤的生理特點，但在EC患者體內，炎癥細胞將釋放大量TNF-α，導致炎癥細胞侵入及新生血管形成，進而促進EC上皮細胞的增殖及浸潤生長[3]。相關研究證實，肥胖、PCOS和糖尿病患者在子宮內膜炎癥因子的作用下，受到炎癥機制的直接影響進而引發EC，一方面，炎癥細胞釋放炎癥因子促進細胞以較快的速度增殖和分化，最終轉化為癌細胞;另一方面，炎癥因子對EC腫瘤微環境中炎癥的發生起著至關重要的作用，其能激活促炎癥的其他因素，共同促進EC的進展，且細胞因子中集落刺激因子1（CSF-1）、TNF-α及其下游的IL-6表達水平與患者總生存期呈負相關[12]。

1.3 PCOS與EC

目前，IR和肥胖是PCOS誘發EC的兩大危險因素，但IR與肥胖的產生均與炎癥息息相關[9]。在IR患者中，無論子宮內膜正常與否，子宮內膜中均有胰島素受體調控子宮內膜的增生分化，提示IR及其繼發的高胰島素血癥可促進EC的發生發展[13]。劉子瑜等[14]為探討血清胰島素水平及IR與EC發生的關系，研究了88例EC患者空腹血糖、IR指數、卵泡刺激素、雌二醇等指標變化情況，結果顯示，血清胰島素水平的升高與EC的患病風險呈現明顯的正相關，表明控制IR、降低胰島素水平，可能會降低患EC的風險（P<0.05）。在PCOS伴肥胖患者中，其血清中脂聯素水平較低，而脂聯素具有多通路、多靶點調節糖脂代謝、改善IR、抗炎、抗腫瘤等作用，脂聯素的缺乏，使PCOS患者體內長期處于糖脂代謝紊亂、IR、炎癥等狀態，增加了患EC的風險。此外，脂聯素具有抑制新生血管形成的功能，其水平的降低也削弱了其抗腫瘤的作用，從而促進EC的發生[15]。

由此可見，PCOS患者長期處于慢性炎癥狀態，此時機體釋放的大量炎癥因子成為聯系炎癥和EC的重要介質，最終引發PCOS相關代謝疾病及EC，而機體的這種炎癥狀態貫穿疾病的始終。因此，從控制炎癥角度探索BBR防治PCOS誘發EC具有重要意義。

2 BBR防治PCOS誘發EC的作用機制

BBR是黃連和黃柏的主要有效成分，臨床上以其干燥根莖入藥，BBR作為抗菌藥在臨床長期用于解熱、解毒、抗腸道細菌感染，現常用于代謝性疾病、抗腫瘤、抗微生物、抗心律失常、降血脂、降血糖、抗炎、鎮靜催眠等多種疾病的輔助治療，臨床療效顯著[16-19]。現代藥理學研究證實，炎癥對腫瘤細胞的生長和轉移起到了至關重要的作用，BBR能夠抑制炎癥反應，從而改善疾病引起的組織病理學改變[16];同時，BBR還可改善IR，減少EC發生的主要危險因素，從而顯著降低PCOS患者發生EC的風險[17]。

2.1 通過發揮抗炎活性防治PCOS誘發EC

BBR作為從植物中提取的生物堿，具有較強的抗炎、抗癌等生物活性，臨床上可應用于PCOS、IR、EC等疾病的輔助治療。慢性炎癥反應可促進PCOS及其并發癥的發生和發展。有研究表明，BBR在體內外均能發揮抗炎作用，其主要通過減少前炎癥因子如TNF-α、IL-6、CRP等和急性時相蛋白的水平而發揮抗炎活性，因此BBR的抗炎活性對PCOS治療及其并發癥的預防具有關鍵作用[20]。一項體外試驗通過采用脂多糖（LPS）誘導小鼠巨噬細胞，結果顯示，BBR濃度為1.0 mg/mL時有較好的體外抗炎作用，其機制可能與BBR通過抑制LPS誘導小鼠巨噬細胞炎癥因子的釋放，下調細胞外調節蛋白激酶（ERK）1/2蛋白磷酸化水平，減少蛋白磷酸化降解和抑制蛋白表達等環節有關[3]。另有體內研究發現，在腹腔嚴重感染狀態下，給予BBR灌胃預處理的大鼠血漿中促炎細胞因子的含量較對照組明顯降低，而具有免疫抑制作用的抗炎細胞因子的含量則顯著升高，也證實了BBR的抗炎作用[21]。此外，BBR對巨噬細胞參與的炎癥反應具有較強的抗炎作用，其機制主要通過抑制核因子（NF）-κB活性來減少炎癥因子IL-1、IL-6和TNF的分泌，從而發揮抗炎作用[22]。

2.2 通過改善IR防治PCOS誘發EC

已有研究證明，PCOS患者發展為EC與長期IR及機體炎癥狀態密切相關，而BBR可以干預胰島素信號通路，增加胰島素敏感性，預防域蛋白3依賴性炎癥反應和代謝紊亂，有改善IR的潛力[23]。在體外試驗研究中，張敬升等[24]發現，BBR的抗炎活性可增加胰島素的敏感性。該研究用高糖和胰島素聯合誘導Hep G2細胞發生IR，結果顯示在給予BBR處理的IR模型Hep G2 細胞中，BBR具有顯著的改善作用，其能夠顯著減少炎癥因子的產生，使胰島素信號通路得到恢復。郭超[25]研究表明，巨噬細胞浸潤可進一步干預胰島素信號的正常轉導，使靶組織對胰島素的敏感性降低，胰島B細胞代償性地產生更多的胰島素，導致血胰島素水平升高，而BBR能夠在抑制脂肪組織巨噬細胞數量的同時抑制炎癥信號通路，增加胰島素的敏感性。有動物實驗研究表明，BBR應用于高脂飲食誘導的肥胖小鼠，可改善肥胖小鼠的糖耐量異常，降低其內臟脂肪含量及血清主要炎癥因子 TNF-α、 IL-6水平，表明BBR能夠通過減少肥胖小鼠炎癥因子的分泌，改善其IR和糖代謝異常[26]。在臨床研究中，2型糖尿病患者經BBR治療后，血清 IL-6、CRP、TNF-α水平均較治療前降低，血清 IL-10、人脂聯系（ADPN） 水平則顯著升高，說明BBR能夠減輕2型糖尿病患者體內的炎癥反應，改善糖脂代謝及IR[27]。

2.3 通過調控炎癥信號通路降低PCOS誘發EC的風險

因PCOS患者體內缺乏孕激素，子宮內膜長期受到雌激素的作用，使得子宮內膜容易過度增殖進而引發子宮內膜病變;此外，子宮內膜存在大量的胰島素受體，而BBR可增加胰島素敏感性，抑制細胞過度增殖，調控甾體激素的合成、內膜癌變等信號分子，從而避免了PCOS發展為EC[28]。Wang Y等[29]研究表明，BBR可通過miR-101/COX-2/PGE2信號途徑抑制EC腫瘤生長和轉移，表明BBR可能成為治療EC的潛在抗癌藥物，并提示抗炎可能成為預防和治療EC的新途徑。BBR在婦科腫瘤方面已有大量研究，主要集中在EC、宮頸癌、卵巢癌等方面[15]。體外研究顯示，BBR主要通過阻斷細胞核因子NF-кB抑制其下游因子子宮內膜IL-8的產生，促進Ishikawa細胞凋亡，將細胞阻滯在G0/G1期，進一步抑制EC的浸潤和轉移[30]。魯周南等[31]研究表明，BBR能夠抑制非激素依賴型EC HEC-1A 細胞株的增殖、遷移，促進該細胞凋亡，并且低濃度的BBR能將細胞阻滯在 G0/G1期，初步明確了BBR具有抑制非激素依賴型EC的作用。目前，一些抗炎藥物已在臨床上用于輔助抗癌治療，但BBR與傳統非甾體類抗炎藥不同，其具有整體調節的優點，可通過抑制NF-κB信號通路來調節炎癥因子的表達水平，在減輕代謝異常、抑制腫瘤惡性進程等方面表現出令人滿意的效果[32]。

3 結語

目前，PCOS的病因至今尚不完全清楚，在多種病理因素共同作用下，其誘發EC的發病機制主要為IR，IR與炎癥因子在疾病的發生、發展過程中相互作用，從而促進PCOS患者發生EC及轉移。BBR主要通過調節炎癥因子發揮抗炎作用，這可以作為阻止PCOS發展為EC的新的靶標，即通過調節炎癥因子來改善PCOS及相關并發癥。因此，關于BBR調節炎癥因子的研究將有助于揭示其阻止PCOS發展為EC的作用機制。盡管BBR具有藥理作用廣泛、副作用小等諸多優點，但目前其上市的相關制劑對腸道以外的疾病存在吸收差、生物利用度低的問題，從而制約了其臨床應用范圍。故在今后的工作中應進一步加強對BBR新劑型產品的開發研究，相信隨著對其臨床新劑型研究工作的不斷深入，其在EC的輔助治療中將發揮更大的作用。另外，BBR通過調節炎癥因子控制PCOS誘發EC的相關研究值得擴展到其他中藥，相信在不久的將來，會找到連接PCOS及其并發癥與炎癥的樞紐，中醫藥調節炎癥因子及相關疾病也會成為治療的新方式。

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（收稿日期：2019-04-17 修回日期：2019-07-10）

（編輯：孫 冰）