PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤細胞免疫治療中的研究進展

王麗 岳斯琦 莊鑫 高田乙 侯毅鞠

摘 要：程序性死亡受體-1（PD-1）與其配體，即程序性死亡受體配體-1（PD-L1）結合，參與機體的特異性免疫，通過抑制T細胞和B細胞的活性與增殖，從而遏制細胞免疫反應，對腫瘤細胞的免疫逃脫起到媒介作用，最終促進腫瘤細胞的增殖。本文將著重介紹PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤細胞免疫治療中的研究進展。

關鍵詞：PD-1/PD-L1抑制劑;腫瘤細胞;免疫治療

中圖分類號：R730.51 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）13-0202-02

近幾年，PD-1/PD-L1抑制劑在免疫治療方面被廣泛應用于腫瘤治療，尤其對黑色素瘤、消化系統腫瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）等惡性腫瘤的抑制效果顯著，為治療復發性惡性腫瘤提供新思路。與傳統用于殺滅腫瘤細胞的放射治療和化學療法相比，PD-1/PD-L1在緩解疾病和防止腫瘤擴散方面的效果更好，甚至能達到完全治愈。本文將對腫瘤細胞免疫逃逸機制做以簡單介紹，著重描述目前臨床上普遍應用的PD-1/PD-L1抑制劑，希望為臨床免疫治療研究提供相關參考。

1 PD-1/PD-L1的結構

1.1 PD-1的結構

程序性死亡受體-1，也稱為CD279，是一種重要的聯合抑制劑受體，是免疫細胞表面的I型跨膜免疫球蛋白受體。它主要存在于免疫細胞的表面，如活化的淋巴細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞。并作為免疫檢查點，預防和維持免疫系統的相對穩定。在癌癥發生過程中，機體免疫系統被抑制，導致腫瘤細胞逃逸，引起殺傷性T細胞的免疫應答[1]。

1.2 PD-L1的結構

程序性死亡受體-1的配體分別為PD-L1和PD-L2（程序性死亡受體配體-2），PD-L2又稱B7-H2或CD273只在巨噬細胞、DC細胞和肥大細胞中表達出來。PD-L1是首要配體，也稱為CD274或B7-H1，是Ⅰ型跨膜蛋白，在各種造血細胞以及一些非造血細胞膜表面普遍表達[2，11]。研究發現它不僅在肝癌、消化道腫瘤、乳腺癌、NSCLC等腫瘤組織細胞中表達，在正常組織細胞也有表達，并且腫瘤細胞的表達水平更高[3]。

2 PD-1/PD-L1與腫瘤的免疫逃逸

PD-1/PD-L1通路是免疫檢查點治療的新靶點，尤其在肝癌治療研究中有顯著的作用。正常生理狀況，T細胞表面上的PD-1與其配體結合而產生一種抑制信號來抑制TCR信號通路，從而限制外周T細胞活性，降低了多種細胞因子分泌[6-8]。這種機制可以維持機體免疫微環境的動態平衡，防止過度炎癥，和自身免疫性疾病的發生。當腫瘤細胞進入機體后，致癌因素誘導T細胞上調、PD-1分子發揮作用[5]。上調機制是腫瘤細胞中PD-L1的表達增加和PI3K/AKT途徑和MYC途徑等信號轉導途徑的激活。正反饋性誘導PD-L1的作用效果上調，PD-L1轉錄物的3UTR非翻譯區的結構變化可以誘導PD-L1表達上調，特異性細胞因子可以顯著上調PD-L1表達[6]。PD-1與腫瘤細胞上的配體結合后，PD-1中的ITSM結構域產生磷酸化并募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2，使下游通路中的脾酪酸激酶和磷脂酰肌醇3-激酶發生去極化，抑制葡萄糖消耗、細胞因子產生和T細胞增殖分化[7]，致使T細胞能力受損甚至失活，促使腫瘤細胞逃脫免疫機制監查，從而發生轉移和復發。該途徑是腫瘤細胞逃脫機體免疫檢查抑制機體免疫應答，是引起腫瘤細胞免疫逃脫的重要方式。

3 PD-1/PD-L1抑制劑與腫瘤免疫治療

根據腫瘤的免疫逃逸機制，已研發出多種靶向抑制劑，市場上已有5種PD-1/PD-L1抑制劑，兩種PD-1的靶向藥物分別為Nivolumab（O藥）和Pembrolizumab（K藥）。PD-1抑制劑可在T細胞表面與PD-1競爭性結合，阻斷腫瘤細胞外受體與PD-1的結合。PD-L1的靶向藥物包括Atezolizumab（T藥），Avelumab（B藥），Durvalumab（I藥）三種。PD-L1抑制劑與PD-L1特異性結合，阻斷了PD-1/PD-L1通路，激活免疫系統，進而達到抗癌效果[8]。

3.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab（Keytrude）是一種高選擇的人源化IgG4抗體，是首個阻斷PD-1通路的抗免疫檢查單克隆抗體藥物[9]。Pembrolizumab的抗腫瘤作用是在對黑色素瘤的治療中被印證，它對75%的患者有長久而良好的療效，這是一個具有里程碑意義的探索[8]。此外，Keytrude可被用于化療失敗的復發或轉移性頭頸部鱗癌、一線及以上治療PD-L1陽性（≥50%）非小細胞肺癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌和肝細胞癌癥等。

3.2 Nivolumab

Nivolumab（Opdivo）是一種高親和力抗PD-1全部人源化IgG4型單克隆抗體，也是全球首個經FDA批準上市的Anti-PD-1藥物，最開始被用于醫治惡性黑色素瘤，后經過眾多臨床試驗，此藥也可用于NSCLC、尿路上皮癌、胃癌、頭頸部鱗狀上皮癌、腎癌等腫瘤。在一項臨床研究中，對405名晚期黑色素瘤患者進行藥物治療和化療，化療組有效緩解率為10.0%，而Nivolumab客觀緩解率高達31.7%，是化療組的3倍[10]。在相關的Ⅲ期臨床試驗中，將隨機選擇的受試患者分為兩組，以化療組為對照組進行試驗，結果表明對于晚期肺鱗癌和非鱗癌晚期肺癌患者，Nivolumab較化療組客觀緩解率升高，明顯緩解了疾病的惡化，為Nivolumab二線治療晚期NSCLC奠定了基礎。在后續Ⅲ期臨床研究中，對照組為含鉑雙藥化療組，納入初治的Ⅳ期或復發的晚期NSCLC，實驗結果無明顯差異。而在高腫瘤突發負荷（TMB）的患者中，Nivolumab組有明顯的抑制腫瘤細胞增殖的作用。因此，除了切斷PD-1/PD-L1的通路外，Nivolumab也為TMB的免疫療法提供了新方向。

3.3 Atezolizumab

Atezolizumab（Tecentriq）是針對PD-L1的人源化單克隆抗體。在一項針對局部晚期或轉移性尿路上皮細胞癌患者進行藥物治療結果顯示，有效緩解率可達23.5%，全面緩解率為7%。基于這一項研究，FDA批準它用于尿路上皮癌[10]。在Ⅱ期臨床治療中，接受過醫治但是失敗的NSCLC患者隨機分為兩組，研究結果顯示，藥物治療組的中位無進度生存期、總生存期分別為4.0個月、13個月;而對照化療組的兩項指標分別為7.4個月、2.8個月。在另一項Ⅲ期臨床研究中，對來自全世界31個國家隨機盲選的1225名患者，平均分為兩組，試驗對象為接受過化療的Ⅲ期/Ⅳ期NSCLC患者，結果顯示藥物組與化療組的無進展生存期為13.8個月、9.6個月，而藥物組的患者生存時間延長近三個月了。這兩項試驗結果表明，Atezolizumab可以有效的緩解病情，抑制腫瘤細胞的生長，有效的改善患者的生存期[11]。

3.4 Avelumab

Avelumab（Bavencio）是一種抗PD-L1人全源化IgG1型單克隆抗體。James等把它用于二線治療184名轉移性或復發性且既往治療過的NSCLC患者，無進度生存期和生存期分別為4.4個月，8.4個月疾病控制率為50%，共92名腫瘤患者治療有效，其中38%的患者病情穩定12%患者病情得到了明顯的緩解，其中1名全部緩解，21名得到一些緩解，僅有16名患者出現了與Avelumab治療相關的藥品不良反應[11，12]。研究表明，該抑制劑對非小細胞肺癌有某種抗癌作用，使部分患者得到了良好的治療，減緩病情的發展，但隨著用藥治療后不良反應與之而來。

3.5 Durvalumab

Duralumab（Imfinzi）是一種靶向PD-L1的人全源化單克隆抗體，它的抗體類型是Fc修飾人IgG1。2016年，美國FDA批準其用于治療III期膀胱癌。2017年FDA同意Duralumab用于醫治局部III期或轉移性尿路上皮癌。2018年，FDA同意該藥可用于醫治不可切除、放化療后疾病未進展的III期NSCLC，這是第一種延緩NSCLC發展的免疫治療藥物[14，16]。Antonia等開展了一項名為PACIFIC的Ⅲ期臨床研究中，共納入局部腫瘤無法切除的患者713名，隨機分為Duralumab組（473名）和安慰劑組（236名），2017年歐洲腫瘤內科學會會議對此實驗進行了結果匯報，試驗組較對照組無進展生存期延長近一年，且副作用發生率并不高[12，13]。

4 結語

PD-1/PD-L1抑制劑這種前衛的免疫療法，在黑色素腫瘤、NSCLC、尿路上皮癌等惡性腫瘤的靶向治療效果明顯，成功抑制腫瘤細胞的增殖，延緩腫瘤細胞的發展，延長患者壽命。但該種抑制劑在臨床使用中存在一定的副作用，如使用抑制劑后腫瘤生長速度翻倍，病變急劇增加，出現假進展和延遲作用[8，10]，這些都需要改進。尤其是在肝癌的治療中，由于肝癌發病原因復雜，以及多發并發癥等因素限定，導致肝癌的免疫治療進展緩慢，目前仍處在前中期的臨床試驗中[14]。綜上所述，在腫瘤細胞的免疫治療中，PD-1/PD-L1抑制劑的靶向治療仍有很好的適用可能性，伴隨實驗技術的不斷完善，研究的不斷深入，腫瘤細胞的靶向治療會取得更大進展。

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