術(shù)前同步放化療聯(lián)合新輔助化療局部進(jìn)展期直腸癌的療效及患者耐受分析

賀友建 莊美容 沈 靜

直腸癌為臨床常見惡性腫瘤之一，存在較高患病率和病死率，目前國內(nèi)直腸癌患病率逐年增長且日趨年輕化，以中低位直腸癌較為常見。外科手術(shù)仍是直腸癌患者主要治療手段，全直腸系膜切除術(shù)(TME)是現(xiàn)階段中低位直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1]。但臨床實(shí)踐表明對于局部進(jìn)展期直腸癌患者，實(shí)施根治性切除術(shù)后局部病灶復(fù)發(fā)率仍較高，而復(fù)發(fā)病灶對放化療敏感性較低，進(jìn)一步引發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響直腸癌患者預(yù)后的重要因素[2]，因此為局部進(jìn)展期直腸癌患者實(shí)施合理輔助治療尤為重要。臨床大量多中心研究提示術(shù)前放化療、術(shù)前同步放化療與單一手術(shù)相較，前者可有效降低患者局部復(fù)發(fā)率，明顯延長患者生存率，已然成為局部進(jìn)展期直腸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但局部進(jìn)展期直腸癌患者病死率仍較高[3-5]。近年來國外專家提出加強(qiáng)術(shù)前同步放化療強(qiáng)度及優(yōu)化術(shù)前放化療順序等新輔助化療策略，以期獲得更高臨床療效[6]。為進(jìn)一步探討術(shù)前同步放化療聯(lián)合新輔助化療治療局部進(jìn)展期直腸癌的臨床療效及安全性，我們展開了臨床對照性研究，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月至2016年1月我院收治的90例局部進(jìn)展期直腸癌患者為對象，按照患者入院順序編號(hào)分為對照組和觀察組，各45例。對照組男性15例、女性30例，年齡39～72歲，平均年齡(56.13±3.12)歲，腫瘤位置：中段25例、下段20例，術(shù)前分期：Ⅱ期15例、Ⅲ期30例，納入研究前卡氏評(píng)分70～90分，平均(82.61±1.64)分。觀察組男性12例、女性33例，年齡40～72歲，平均年齡(55.98±3.08)歲，腫瘤位置：中段24例、下段21例，術(shù)前分期：Ⅱ期12例、Ⅲ期33例，納入研究前卡氏評(píng)分71～90分，平均(81.98±1.55)分。2組上述基線資料相較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。納入患者及其家屬對本研究內(nèi)容目的知情，自愿簽署書面知情同意書。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)術(shù)前組織病理學(xué)活檢初次確診為局部進(jìn)展期直腸癌；②有手術(shù)治療適應(yīng)證，既往無放化療治療史；③肛門指診或腸鏡測量腫瘤下緣距肛緣小于10 cm；④納入研究前卡氏評(píng)分≥70分；⑤經(jīng)胸部CT及中上腹部CT增強(qiáng)掃描檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在嚴(yán)重心血管、肺及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；②妊娠期和哺乳期女性；③雙原發(fā)癌者；④既往對本研究所用藥物有過敏史者。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①主動(dòng)要求退出以及治療依從性差者；②入組后因各種原因?qū)е?周內(nèi)未開始行任何放化療治療者。本次研究中對照組有1例因無法耐受化療毒副作用主動(dòng)退出而剔除；觀察組有1例治療依從性差，1例不配合相關(guān)檢查及治療程序而剔除，最終對照組44例和觀察組43例納入研究。

1.3 研究方法

1.3.1 對照組 對照組術(shù)前行同步放化療，采用6 MV X射線，調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)行常規(guī)分割，其中計(jì)劃靶區(qū)(PTV)處方劑量設(shè)為45 Gy，腫瘤靶區(qū)(GTV)同步加量到50 Gy，1.8 Gy/次，1次/天，5次/周，持續(xù)治療25次，100%處方劑量包含95%計(jì)劃靶區(qū)，危及器官劑量限定標(biāo)準(zhǔn)：小腸和結(jié)腸 V40低于30%，V50低于10%，V20低于50%，膀胱V45低于50%，股骨頭V50低于5%；盆腔放療同步化療：單藥5-氟脲嘧啶225 mg/m2/天，與化療同步每周第1～5天給藥，持續(xù)為患者靜脈滴注120 h。其中GTV是指經(jīng)腸鏡和影像學(xué)及觸診確診的直腸腫瘤，PTV是由臨床靶區(qū)(CTV)外擴(kuò)而成(左右、頭腳以及背向外擴(kuò)約1 cm，腹向外擴(kuò)0.5 cm)；CTV是指原發(fā)灶高位區(qū)及區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)(包含骶前區(qū)、坐骨直腸窩、盆腔側(cè)壁、髂內(nèi)淋巴結(jié)以及直腸系膜區(qū)域等)。

1.3.2 觀察組 術(shù)前實(shí)施同步放化療聯(lián)合新輔助化療治療。同步放化療方案同對照組，患者在完成術(shù)前同步放化療后休息1～2周再行新輔助化療，選用FOLFOX4方案(第1天，85 mg/m2奧沙利鉑，靜脈滴注；第1、2天400 mg/m2氟尿嘧啶，靜脈推注，第1、2天，600 mg/m2氟尿嘧啶，持續(xù)靜脈滴注22 h；第1、2天200 mg/m2亞葉酸，靜脈滴注，2周為1個(gè)周期)，持續(xù)治療4個(gè)周期。70～72歲患者應(yīng)減量20%。

1.3.3 手術(shù) 2組治療結(jié)束后均行全直腸系膜切除術(shù)(TME)，對照組在同步放化療結(jié)束后休整7周左右再行TME治療，觀察組在新輔助化療結(jié)束后立即行TME治療。2組術(shù)后4周均行FOLFOX4方案的輔助化療，劑量、用法及減量原則同上述標(biāo)準(zhǔn)，對照組完成8周期；觀察組需完成4周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①2組臨床療效比較，臨床療效評(píng)估按照RECIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)，臨床療效=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；2組分別于治療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)估。②2組藥物安全性比較，藥物安全性參照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估2組放化療期間藥物不良反應(yīng)情況。③2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)記錄2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。④2組預(yù)后效果比較，比較2組術(shù)后2年局部復(fù)發(fā)率、臨床轉(zhuǎn)移率(經(jīng)胸腹部CT及結(jié)腸鏡和腫瘤標(biāo)志物檢查以確定是否出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及臨床轉(zhuǎn)移)以及術(shù)后2年總生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率為69.77%，明顯高于對照組43.18%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.248，P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較(例，%)

2.2 2組藥物安全性比較

觀察組惡心嘔吐、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝臟毒性、血小板計(jì)數(shù)下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降發(fā)生率較對照組略低，但2組不良反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 2組藥物安全性比較/例

2.3 2組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況

術(shù)后2組并發(fā)癥發(fā)生率分別為16.28%(7/43)、13.64%(6/44)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.092，P=0.762)，見表3。

表3 2組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況(例，%)

2.4 2組預(yù)后效果比較

2組術(shù)后2年局部復(fù)發(fā)率無明顯差異(P>0.05)；觀察組術(shù)后2年臨床轉(zhuǎn)移率、術(shù)后2年總生存率較對照組明顯低、高(P<0.05)，見表4、圖1。

表4 2組預(yù)后效果比較(例，%)

圖1 2組術(shù)后2年總生存率生存曲線

3 討論

隨著直腸癌患者多學(xué)科治療模式的不斷改進(jìn)，其治療方案已得到明顯優(yōu)化，國外臨床實(shí)踐指南指出在局部進(jìn)展期直腸癌患者行外科手術(shù)前同時(shí)為其進(jìn)行同步放化療治療，患者局部復(fù)發(fā)率有望降低至10%以下[7]，但患者術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍較高，而局部進(jìn)展期直腸癌患者治療失敗的主要原因包含局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此近年來如何有效降低局部進(jìn)展期直腸癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及提高患者總生存率成為臨床研究重點(diǎn)[8]。國外學(xué)者文獻(xiàn)報(bào)告表明術(shù)前接受長程同步放化療患者近期臨床療效較術(shù)前未接受長程同步放化療者更高，5年局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更低，提示術(shù)前新輔助放化療在局部進(jìn)展期直腸癌患者應(yīng)用中有一定臨床優(yōu)勢[9]；崔勇等[10]研究表明XELOX新輔助化療方案聯(lián)合術(shù)后同步放化療可提高Ⅲ期進(jìn)展期胃癌患者的腫瘤根治性切除率以及術(shù)后遠(yuǎn)期生存率，同時(shí)降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，改善患者預(yù)后效果。

本文在既往文獻(xiàn)基礎(chǔ)上同時(shí)結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)另展開臨床對照性研究，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組臨床總有效率(69.77%)明顯高于對照組(43.18%)，觀察組惡心嘔吐、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝臟毒性、血小板計(jì)數(shù)下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相較無顯著性差異，2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后2年局部復(fù)發(fā)率無明顯差異，但觀察組術(shù)后2年臨床轉(zhuǎn)移率、術(shù)后2年總生存率較對照組明顯低、高，初步證實(shí)了術(shù)前同步放化療聯(lián)合新輔助化療在局部進(jìn)展期直腸癌患者應(yīng)用中，不僅可有效提高臨床療效、改善患者預(yù)后且安全性高，這與既往李雷蕾等[11]文獻(xiàn)報(bào)告的觀點(diǎn)相符。相關(guān)研究表明直腸癌患者完全緩解率與術(shù)前治療強(qiáng)度及術(shù)前同步放化療結(jié)束至手術(shù)治療時(shí)間緊密相關(guān)，因而臨床提高局部進(jìn)展期直腸癌患者臨床療效的最主要方法即為術(shù)前新輔助治療策略的優(yōu)化，這也是改善患者預(yù)后的重要方式[12]。本研究中觀察組患者術(shù)前同步放化療聯(lián)合新輔助化療過程中，其加強(qiáng)與放療同步化療的強(qiáng)度，聯(lián)合新輔助化療時(shí)延長了放化療結(jié)束至手術(shù)的時(shí)間間隔，因而治療后觀察組臨床總有效率明顯高于對照組。本研究中觀察組術(shù)后2年臨床轉(zhuǎn)移率、總生存率較對照組明顯低、高，主要是因?yàn)閷φ战M經(jīng)過術(shù)前同步放化療后，患者腫瘤負(fù)荷較大，更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致死亡，并影響生存分析[13]。在藥物安全性及手術(shù)安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前同步放化療聯(lián)合新輔助化療應(yīng)用于局部進(jìn)展期直腸癌患者中，在提高患者臨床療效及改善預(yù)后情況下并未增加藥物不良反應(yīng)及手術(shù)并發(fā)癥，主要是因?yàn)楸狙芯恐袑τ^察組8周期的全身化療分隔為術(shù)前4周期及術(shù)后4周期，有效縮短了患者術(shù)后化療周期數(shù)[14]，從而降低諸多不良反應(yīng)及并發(fā)癥，間接提高患者放化療耐受性。

綜上所述，術(shù)前同步放化療聯(lián)合新輔助化療治療局部進(jìn)展期直腸癌的臨床療效和預(yù)后效果佳，且不增加患者不良反應(yīng)，適于臨床推廣應(yīng)用。