腹腔熱灌注化療聯合TP化療對晚期卵巢癌的療效研究

章 婷 何莉茹 王艷艷

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中的發病率列居第三位，僅次于子宮頸癌和子宮內膜癌，其死亡率高居婦科腫瘤首位[1]。晚期卵巢癌由于已經發生腹腔內的廣泛轉移，因此不推薦進行手術治療，而是選擇以化療為主的保守治療方案，以延長患者生存時間，改善生存質量[2]。紫杉醇與順鉑聯合化療方案(TP)是卵巢癌最常用的化療方案[3]。然而，即使經過標準化療，晚期卵巢癌的一年生存率仍處于極低水平[4]。因此，尋找更有效的治療方案是提高晚期卵巢癌預后的關鍵所在。近年來，有文獻報道，腹腔熱灌注化療(IHPC)可輔助治療多種惡性腫瘤，尤其對腫瘤晚期伴腹腔轉移的患者療效顯著，與全身化療連用可顯著提高治療效果[5]。而目前尚無關于IHPC聯合TP化療治療晚期卵巢癌的相關報道。

在本次研究中，我們選取了110例確診的晚期卵巢癌患者，并隨機給予IHPC聯合TP化療或單純TP化療，以比較兩種治療方案的療效，旨在尋找更有效的晚期卵巢癌治療方法，以期為提高晚期卵巢的預后提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象的納入與基本資料采集

收集我院2016年2月至2017年12經病理學確診的出現腹腔轉移的晚期卵巢癌患者110例，患者均為卵巢上皮癌。年齡為31～57歲，平均年齡(51.12±7.22)歲。卵巢癌的分期參照美國腫瘤聯合會(american joint cancer committee,AJCC )第八版TNM分期系統[6]，并定義Ⅳ期為晚期。所有患者均排除其他惡性腫瘤、糖尿病、嚴重心腦血管疾病、自身免疫系統疾病等。由專業研究人員采集患者的體質指數(BMI)、吸煙史、飲酒史等基本臨床資料。本項目開展經本院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

采取隨機數表法將110例患者分為對照組(n=55)與觀察組(n=55)。對照組給予TP全身化療，即紫杉醇150 mg/m2，順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，治療間隔時間為3周。觀察組：在對照組治療的基礎上，麻醉狀態下對患者行腹腔穿刺置單腔中心靜脈導管，連接腔內腫瘤熱循環灌注機，向腹腔灌入加熱至45 ℃的氯化鈉注射液3000 ml + 順鉑100 mg/m2與紫杉醇60 mg/m2(兩種藥物間隔1h)。初始灌注流量為400 ml/min，30 min后患者無明顯不適可調節至600 ml/min。每次灌注液腹腔內停留90 min，期間嚴密觀察患者的各項生命體征，然后緩慢放出灌注液。熱灌注化療結束后，肝素帽封管。每周進行1次治療，4周為1個療程。觀察組與對照組均治療12周。

1.3 觀察指標

分別于治療前一天與治療結束后一天檢測患者血清CEA與CA125等腫瘤標志物水平，并對患者進行KPS評分。CEA與CA125等腫瘤標志物的檢測儀器為全自動生化分析儀ADVIA 2400(德國西門子)。KPS評分由研究人員進行，參照標準如下[7]：⑴正常，無癥狀和體征，100；⑵能進行正常活動，有輕微癥狀和體征，90；⑶勉強可進行正常活動，有一些癥狀或體征，80；⑷生活可自理，但不能維持正常生活工作，70；⑸生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助，60；⑹常需人照料，50；⑺生活不能自理，需要特別照顧和幫助，40；⑻生活嚴重不能自理，30；⑼病重，需要住院和積極的支持治療，20；⑽重危，臨近死亡，10；⑾死亡，0。

1.4 療效評估

治療前后行腹部CT檢查對兩組患者進行臨床療效評估，療效評估包括實體瘤療效評價與腹腔積液療效評價。體瘤療效評價標準如下[8]：①完全緩解(CR)：腫瘤完全消失且無新病灶出現，持續≥1個月；②部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%并持續≥1個月，且其他病變無進行性加重；③穩定(SD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小<50%，或增大≤25%；④進展(PD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大>25%。有效率(%)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。治療期間由專業研究人員統計兩組患者的死亡率。治療期間死亡率=治療期間死亡例數/總例數×100%。腹腔積液臨床療效判斷標準為：①有效，腹腔積液完全吸收，持續時間≥4周；②好轉，治療后腹腔積液吸收≥50%，維持時間≥4 周；③無效，腹腔積液吸收<50%，或維持時間<4 周；④惡化， 腹腔積液增多，積液增加量>20%。腹腔積液治療總有效率=(有效+好轉)/總例數×100%。

1.5 隨訪

對患者進行12個月電話隨訪，記錄兩組患者的生存時間。隨訪終點為：①12個月內患者死亡；②12個月內患者退出該項研究；③12個月隨訪結束。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 治療前患者臨床基本資料及相關指標的比較

兩組患者的臨床基本資料及相關指標見表1。治療前兩組患者在年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、血清CEA、CA125水平、KPS評分等方面的差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 治療后兩組患者相關指標的比較

相比于對照組，治療后觀察組的血清CEA、CA125水平降低更為顯著、KPS評分明顯增高(P<0.05)，見表2。

表1 治療前患者臨床基本資料及相關指標的比較

表2 治療后兩組患者相關指標的比較

2.3 兩組患者療效評價的比較

治療后觀察組CR 0例，PR 33例，SD 7例，PD 15例，其中1例在治療期間死亡；對照組CR 0例，PR 11例，SD 18例，PD 26例，其中6例在治療期間死亡。治療后觀察組腹腔積液完全吸收者13例，腹腔積液好轉者22例，腹腔積液無變化者14例，腹腔積液惡化者4例；對照組腹腔積液完全吸收者2例，腹腔積液好轉者20例，腹腔積液無變化者21例，腹腔積液惡化者12例。相比于對照組，觀察組的治療有效率、疾病控制率和腹腔積液治療總有效率均顯著提高，而治療期間死亡率和腹腔積液治療惡化率顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者療效評價的比較/%

2.4 生存分析

在12個月的隨訪期間，統計每組患者的死亡人數及對應的死亡時間。如圖1所示，相比于對照組，觀察組晚期卵巢癌患者的1年生存率提高，總生存時間延長(log-rank，P=0.004)。

3 討論

HIPEC是將化療與熱療結合的1種新型治療方式，其原理是利用腫瘤細胞與正常細胞對溫度耐受性不同的特點，以提高腫瘤組織對化療藥物的敏感性，已被證實可用于多種惡性腫瘤的輔助治療[9-10]。HIPEC可將局部熱療與化療聯合起來，并利用二者的協同作用，行之有效地清除腹腔游離癌細胞及微小病灶，降低復發率及病死率，改善患者生活質量，為晚期腹腔轉移性癌的綜合治療提供了新的思路[11]。關于HIPEC與卵巢癌，前期李國松等[12]對120例卵巢癌患者的隨機對照試驗結果表明，相比于單純給予吉西他濱與奧沙利鉑聯合化療，在此化療基礎上給予HIPEC可以解除機體的免疫抑制狀態，促進晚期卵巢癌患者腹腔積液的吸收，進而改善患者的臨床預后。隨后易成文等[13]發現，紫杉醇和順鉑腹腔熱灌注化療治療卵巢癌腹腔積液的療效更為顯著，且不會增加患者的毒副反應發生率，提示HIPEC聯合化療時1種安全可靠的治療方法。HIPEC促進晚期癌癥患者腹腔積液吸收的作用，在國外研究中也相繼被證實[14-15]。在本次研究中，HIPEC聯合TC化療可促進晚期卵巢癌患者的腹腔積液吸收，大大降低腹腔積液惡化率，這與前期研究結果一致。雖然已有不少研究報道了HIPEC聯合化療對晚期惡性腫瘤患者腹腔積液的顯著療效，但尚無研究報道HIPEC聯合TC化療對晚期卵巢癌患者的生存期的影響。

圖1 兩組生存分析比較

在本次研究中，我們發現，HIPEC聯合TC化療不僅可顯著提高晚期卵巢癌患者的腹腔積液治療總有效率，降低腹腔積液惡化率，還可顯著提高疾病治療的有效率與疾病控制律，降低治療期間死亡率。隨后的生存分析結果表明，相比于單純TC化療，HIPEC聯合TC化療可顯著提高晚期卵巢癌患者的一年生存率與總生存時間，這些結果與前期研究結論相呼應，進一步說明HIPEC聯合TC化療是提高晚期卵巢癌預后的有效治療方式之一。

本研究尚有以下不足之處：①本次研究收集的樣本數量有限，未來仍需更多多中心大樣本的研究對本次研究中的結果進行驗證；②本次研究未對HIPEC聯合TC化療增強晚期卵巢癌療效的潛在機制進行探究，未來可設計相應的細胞與動物實驗進行深入挖掘。

綜上所述，本研究首次就HIPEC聯合TC化療治療晚期卵巢癌的療效進行探究，并發現HIPEC聯合TC化療可顯著提高治療效果，提高患者的一年生存率與總生存期，有望為晚期卵巢癌的臨床診療提供新思路。