曲妥珠單抗對乳腺癌術后新輔助化療患者血清TIMP-1/2、MMP-2/9的影響

鄭林靜

近年來，乳腺癌發病率呈上升趨勢，嚴重影響患者的身心健康，因此，早期發現并及時治療顯得尤為重要。新輔助治療是指在實施局部治療方法前所做的全身治療，可以降低腫瘤細胞活力、使腫塊縮小、及早殺滅看不見的轉移細胞，為手術創造有利條件[1]。有學者認為，在手術局部切除病灶前，使用曲妥珠單抗能夠優化病情[2]。曲妥珠單抗是抗人表皮生長因子受體-2(Her2)的單克隆抗體，能夠使自己附著在Her2上來阻止人體表皮生長因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細胞的生長，且對非靶細胞殺傷性小、副作少[3]。本研究旨在探討曲妥珠單抗在乳腺癌患者術后新輔助治療中的療效，并觀察其對血清TIMP-1/2、MMP-2/9的影響，為臨床提供依據，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年3月到2018年3月我院接診的乳腺癌術后患者52例進行研究，研究已獲得我院倫理委員會批準實施。通過隨機數表法分為2組，觀察組患者年齡24～65歲，平均(47.64±4.22)歲，乳腺癌類型：浸潤性導管癌18例，浸潤性小葉癌7例，混合型癌5例，TNM[4]分期：Ⅰ型6例，Ⅱ型14例，Ⅲ型10例；對照組患者年齡23～67歲，平均(48.03±3.61)歲，乳腺癌類型：浸潤性導管癌12例，浸潤性小葉癌7例，混合型癌3例，TNM[4]分期：Ⅰ型5例，Ⅱ型12例，Ⅲ型5例。兩組一般資料無顯著差異(P>0.05)，所有患者均知情同意此研究，并簽署知情同意書。

納入標準：①符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》[5]診斷標準，且經病理組織證實確診；②患者為原發性乳腺癌；③患者年齡≤80周歲；④預計生存期≥3個月。排除標準：①排除肝腎功能不全患者；②排除患有自身免疫系統疾病患者；③排除伴有全身感染性疾病患者。

1.2 方法

對照組患者術前給予順鉑(規格20 ml:20 mg，廠家：江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20010743)100 mg加入5%葡萄注射液500 mg，于每個治療周期的第一天靜脈滴注。觀察組在對照組的基礎上給予曲妥珠單抗(規格440 mg，廠家：Roche Pharma (Schweiz) Ltd，國藥準字J20110020)第一周4 mg/kg，第二周及以后劑量為2 mg/kg，靜脈滴注。3周為1個周期，兩組患者均治療6個周期。

1.3 觀察指標

于治療前及治療后，采集清晨空腹血8 ml，室溫下靜置1 h后，以3000 r·min-1離心15 min后，提取上層血清，置于冷凍箱內儲存以備檢測，血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9、VEGF的測定均采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)，采用化學發光法測定CEA、CA-125及CA15-3水平，試劑盒均購于深圳晶美生物工程有限公司，所有操作均嚴格按照儀器及試劑盒說明書進行；觀察記錄兩組患者不良反應發生情況。

療效評定標準[5]：完全緩解：病灶完全消失；部分緩解：病灶直徑縮小>50%；穩定：病灶縮小未達到緩解，病灶增加未達到進展：進展：病灶直徑增加≥25%，或者出現新病灶。完全緩解+部分緩解=總有效率。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

治療后，觀察組臨床療效總有效率96.67%顯著高于對照組的77.27%(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組治療前后血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平比較

兩組患者治療前血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平無明顯差異；治療后，兩組患者血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平均明顯下降，且觀察組血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平顯著低于對照組，(P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

表2 兩組治療前后血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平比較

2.3 兩組患者治療前后血清VEGF水平比較

兩組患者治療前血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平無明顯差異；治療后兩組患者血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平均明顯下降，且觀察組血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清腫瘤標記物水平比較

兩組患者治療前血清腫瘤標記物水平無明顯差異；治療后，兩組患者血清腫瘤標記物水平均明顯下降，且觀察組乳腺組織CEA、CA-125、CA15-3水平顯著低于對照組，(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組不良反應比較

觀察組不良反應總發生率為26.67%，明顯低于對照組的77.27%(P<0.05)，見表5。

表3 兩組患者治療前后血清VEGF水平比較

表4 兩組患者治療前后血清腫瘤標記物水平比較

表5 兩組不良反應比較(例，%)

3 討論

乳腺癌屬于婦科常見病，是發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，臨床表現為乳腺腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結腫等癥狀。通常是由于免疫系統受到腫瘤細胞浸潤的影響，導致全身免疫功能下降、多種生理屏障被破壞、周圍組織細胞壞死等多種原因，使患者的抵抗病菌能力明顯減弱[6-7]。大量研究證實，TIMPs在腫瘤的發生及發展過程中發揮著重要作用[8]。

新輔助治療于20世紀70年代首次應用于局部晚期的乳腺癌治療，具有使腫瘤降期、增加腫瘤體內治療敏感性等優勢，已成為晚期乳腺癌治療的標準治療方式[9]。曲妥珠單抗是人源化的Her2單克隆抗體，能夠殺滅乳腺癌腫瘤細胞，同時對非靶細胞的殺傷性小，在控制乳腺癌發展中發揮重要作用[10]。

本研究結果顯示，本研究結果顯示，聯合用藥的患者的臨床總有效率為96.67%明顯高于使用順鉑治療的77.27%，提示曲妥珠單抗能有效提高臨床療效。分析是因為曲妥珠單抗可以提高腫瘤細胞對治療的敏感性，從而提高治療的療效。TIMPs是MMPs家族的組織抑制劑，廣泛分布于組織和體液中，TIMP-1是MMP-9的抑制劑，與MMP-9的酶原或活化后酶的催化區的羧基末端特異性結合，從而抑制MMP-9的活性；TIMP-2是MMP-2的特異性抑制劑，可與活化的MMP-2結合，從而終止MMP-2的活動，有效的抑制MMP-2的膠原及明膠分解活性，抑制癌細胞轉移及侵襲；MMP-2是MMPs 家族成員，可降解膠原、彈性蛋白及明膠蛋白，且能直接破壞細胞基質，促進腫瘤血管生長，使惡性腫瘤細胞侵襲、轉移；MMP-9是以酶原的形式從胞內分泌到胞外，能降解纖維粘連蛋白等基底膜和細胞外基質成分，對腫瘤細胞的黏附能力也具有一定影響，在腫瘤的生長、浸潤、轉移過程中發揮重要作用[11-12]。本研究結果顯示，聯合用藥的患者的血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平明顯低于單獨使用順鉑治療的患者。提示，曲妥珠單抗能有效降低患者血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平。本次研究結果還顯示，聯合用藥的患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平明顯低于使用順鉑治療的患者，分析是因為，一旦發生乳腺癌，患者血管生成因子則會發生明顯的變化，而曲妥珠單抗主要作用機制是曲妥珠單抗與Her2受體的細胞外片段結合，導致細胞終止生長，減弱其復制能力，可以誘導血管生長因子氣到抑制血管生長因子進而抑制血管生成的作用。研究結果還顯示，聯合用藥的患者的乳腺組織CEA、CA-125、CA15-3水平明顯低于使用順鉑治療的患者，提示，曲妥珠單抗有助于改善患者血清腫瘤標記物水平。此外，本次研究結果還顯示，治療后，聯合用藥的患者不良反應總發生率為26.67%，明顯低于單獨使用順鉑治療的77.27%，再一次證實了，曲妥珠單抗用于乳腺癌的治療中，效果明顯，不良反應少，安全性高。

綜上所述，曲妥珠單抗聯合新輔助治療療效顯著，可以有效的降低血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平，值得推廣與運用。